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- [전문의 칼럼] 휜다리, 절골술+줄기세포 치료로 두 마리 토끼 잡는다
- [연세사랑병원 고용곤 병원장] 일상에서 O자 다리, X자 다리라 부르는 말들은 휜다리를 총칭한다. 특히나 국내 중년 여성에게 자주 관찰되는 O자형 다리는 정확한 병명으로 ‘휜다리 내반슬’이라고 한다. 내반슬은 서 있을 때 양 무릎이 닿지 않고 바깥쪽으로 휘어진 다리 모양을 특징으로 가지고 있다. 잘못된 보행습관, 다리를 꼬는 등의 나쁜 자세 등의 복합적인 원인들이 있지만, 상대적으로 좌식 생활을 주로 하는 한국인들은 시간이 지나 중년이 되면 휜다리 내반슬의 위험성이 크다.연세사랑병원 고용곤 병원장대표적으로 알 수 있는 증상은 특정 동작에서 무릎 통증이 느껴지거나 치마나 바지가 자주 돌아가는 경우, 양쪽 다리 길이가 다른 경우, 발목을 자주 삐끗하는 경우 다리 변형을 의심해 보아 진단을 받을 필요가 있다.O자형 다리는 외관상으로도 눈에 튀기도 하지만 휜다리 자체가 연골 손상을 지속해서 일으키기에 통증과 함께 퇴행성 관절염을 포함한 연골손상, 관절염 등으로 이어질 가능성이 있다. 따라서 미용 목적이 아니더라도 건강을 위한 교정이 필요하다.휜다리 교정술은 대표적으로 ‘근위경골 교정절골술’이 있다. 이 수술은 주로 초중기 퇴행성 관절염을 앓고 있는 65세 이하의 젊은 환자에게 추천하는 방식이다. 특히나 뼈 성장이 끝난 성인은 물리치료나 도수치료와 같은 재활치료로서 휜다리 교정이 쉽지 않기 때문에 근위경골 교정절골술을 시행하게 된다.근위경골 교정절골술은 휘어진 방향의 종아리뼈 일부를 절제한 후 벌어진 틈으로 뼈 이식 후 금속판을 넣어 고정하는 순서로 진행된다. 하지의 비정상적인 휘어진 세로축을 바로잡아 무릎 하중을 분산시켜 근본적인 통증 완화가 가능하게 함을 목표한다. 또한, 연세사랑병원 줄기세포 연구팀에 의하면 기존 ‘절골술’과 ‘줄기세포’를 치료에 함께 활용하면 상태 호전에 도움을 줄 수 있다는 연구 결과를 얻었다.실제 지난 2019년 발표한 ‘줄기세포의 연골재생 효과’에 관한 임상 연구논문 내용은 다음과 같다. 중간엽줄기세포는 연골세포로의 분화능력과 면역조절 특성을 가진 잠재적인 세포로 절골술을 시행하고 연골재생을 위한 치료로 줄기세포만을 주사한 36명 보다 줄기세포와 동종연골을 함께 이용한 34명의 무릎 상태가 더 개선되었다는 결과를 얻었다. 연골 재생 또한 더욱 양호한 결과를 임상 및 방사선학적 검사를 통해 확인했다.이런 점을 바탕으로 SCI급 논문인 OJSM에 2021년 게재된 신뢰할 수 있는 연구 결과를 보인 만큼 근위경골 교정절골술과 줄기세포를 결합한 치료는 효과적이다. 근위경골 교정절골술의 장점인 자신의 관절을 최대한 보전하며 줄기세포를 통해 연골 재생에 도움이 되고 휜다리 환자의 관절염 예방할 수 있어 두 마리 토끼를 잡는 셈이다.근위경골 교정절골술 이후에는 절골 부위의 뼈가 붙을 때까지 절대 안정과 약4~6주간 목발 보행이 필요하다. 6~8주 이후부터는 재활 운동을 병행하여 회복에 집중해야 한다.가장 좋은 치료는 평소 건강한 무릎 관리를 통해 무릎 관절염 혹은 휜다리 발병을 막는 것이다. 특히 양반다리, 다리 꼬기, 무릎 꿇기 등의 좌식 생활에서 파생된 습관을 되도록 자제할 수 있도록 유의하고, 평소 적절한 근력운동을 병행하여 연골로 가해지는 하중 부담을 분산해야 한다.
- [굿 클리닉] 무릎 관절염... 중기 땐 골수줄기세포 주사, 말기 땐 로봇 인공관절 수술
- [이데일리 이순용 기자] 무릎 관절염 환자가 매년 늘고 있다. 건강보험심사평가원 통계자료에 따르면 지난해 무릎관절증으로 병원을 찾은 환자는 308만명으로 2012년 245만명보다 약 26% 증가했다. 고령화 시대를 맞아 노년층에서 주로 발생하는 퇴행성관절염 환자수가 늘어난 영향이 크지만, 최근 격렬한 운동을 즐기는 젊은층에서도 스포츠 손상으로 인한 관절염이 증가하는 추세다. 보통 무릎 관절염은 초기라면 약물이나 물리치료 등으로 호전이 가능하지만, 중기 관절염 이상으로 넘어가면 진행상태에 따라 근위 경골 교정 절골술(HTO), 관절경, 인공관절수술과 같은 수술적 치료가 필요할 수 있다.◇ 중기 무릎관절염, 골수줄기세포 주사치료로 진행 늦춰 최근에는 중기 무릎 관절염의 통증완화와 기능개선에 효과적인 비수술적 주사 치료법이 주목받고 있다. 지난 7월 보건복지부 신의료기술 평가를 통과한 ‘골수 흡인 농축물 관절강내 주사’, 즉 골수줄기세포 주사치료가 바로 그것.골수줄기세포 주사치료는 골반 위쪽 부위의 장골능에서 골수를 약 60cc뽑고 특수키트에 담아 원심분리기로 분리한 뒤, 다량의 줄기세포가 포함된 농축물 약3cc를 무릎 관절강에 주사한다. 골수줄기세포치료는 보건복지부로부터 인정받은 유일한 자가줄기세포 치료법으로, 본인의 조직을 이용하기 때문에 거부반응이나 유전자 변이의 위험이 거의 없다.마취나 절개 없이 주사로 시술해 통증이 적으며 치료 후 바로 일상생활이 가능하다는 장점이 있다. 시술 효과는 환자의 상태나 시술 후 관리에 따라 차이는 있지만 여러 최신 논문에 의하면 최소 2년 이상 효과가 유지되는 것으로 알려져 있다.힘찬병원 백지훈 원장(정형외과 전문의)은 “골수에 포함되어 있는 줄기세포 및 성장인자 등은 단백동화와 항염효과를 유발해 관절염 통증을 완화시키고 관절기능을 개선해 관절염의 진행을 늦추는 효과를 기대할 수 있다”고 설명했다. 다만 골수 흡입 농축물을 추출할 때 다른 성분이 많이 들어가면 몸이 붓거나 통증이 심해지는 등 부작용이 일어날 수 있다. 또 치료효과도 떨어지기 때문에 추출의 정확도를 높이는 것이 중요하다.힘찬병원 이수찬 대표원장은 “힘찬병원은 환자로부터 채취한 골수혈액을 원심분리기로 분리한 다음, 사람의 손이 아닌 특허받은 분리기를 이용해 추출의 정확도를 높이기 위해 노력하고 있다”고 말했다. 손으로 추출하게 되면 추출하는 사람에 따라 줄기세포의 손실이 발생할 수밖에 없는데, 분리기를 이용하면 흔들림 없이 안정적으로 다량의 줄기세포를 포함한 골수 흡인 농축물을 추출할 수 있게 되는 것이다. 또 골수 흡인 농축물 속 줄기세포와 성장인자들의 활성도를 높이는 것도 중요하다. 활성도가 높아질수록 줄기세포의 조직재생능력도 높아지는 것으로 알려져 있다. 이수찬 대표원장은 “‘힘찬병원은 액티베이터’(Activator)라는 특허받은 활성화기구를 사용, 화학반응 없이 물리적인 방식으로 활성화시키는 과정을 통해 줄기세포 및 성장인자들의 움직임을 활성화시킬 수 있을 것으로 기대한다”고 전했다.힘찬병원 관절의학연구소가 골수줄기세포 주사치료를 받은 중기 무릎관절염 환자 31명(40건)을 대상으로 시술 후 평균 3.6주 지난 시점에서 설문을 실시한 결과 통증이 약 55% 감소한 것으로 나타났다. 또한 시술 후 무릎 부종, 무릎 소리, 무릎의 경직성(뻣뻣함) 등의 증상도 평균 15%가량 개선된 것으로 조사됐다.◇ 말기 관절염, 로봇을 활용한 인공관절수술로 정확도 높여골수줄기세포 주사치료가 중기 무릎 관절염 진행 속도를 최대한 늦춰줄 순 있지만, 연골이 모두 닳아 통증이 심한 말기 퇴행성관절염 환자들의 경우라면 인공관절수술이 불가피하다.이수찬 대표원장은 “인공관절수술은 원래의 조직을 제거하고 특수한 구조물을 삽입하는 만큼 수술 후 적극적이고 섬세한 관리를 통해 통증을 완화하고 관절 가동범위를 확대해 나가는 것이 중요하다”며 “최근에는 로봇을 활용한 정교한 수술로 정확도와 안전성을 높여 수술 후 부작용, 합병증 등을 줄이고 있다”고 말했다.로봇 인공관절수술은 수술 전 무릎 컴퓨터단층촬영(CT) 영상을 입력하면 3차원으로 변환돼 환자의 무릎 관절 구조와 질환의 진행 상태를 파악할 수 있으며, 이를 토대로 절삭할 범위, 인공관절의 크기, 삽입 위치 등 보다 정밀한 수술 계획을 수립할 수 있다.본격적인 수술에 들어가면 환자의 무릎을 굽혔다 펴면서 신전 간격, 굴곡 간격 등을 파악해 정확한 수치를 계산한다. 집도의는 수치를 보며 로봇팔을 잡고 손상된 관절 부위를 깎아낸 후 인공관절을 삽입한다. 이때 지정된 절삭 부위를 벗어나면 로봇팔이 자동으로 멈춰 정상 조직의 손상을 최대한 막아준다.수술의 정확도를 높여 출혈을 줄이면 수술 후 합병증이나 부작용을 대폭 줄일 수 있다. 특히 다리의 축을 바르게 맞추기 위해 허벅지 뼈의 골수강 내 긴 구멍을 뚫어 절삭가이드 기구를 삽입, 육안으로 보면서 맞추던 일반 인공관절수술과는 달리, 로봇 인공관절수술은 구멍을 뚫지 않고 센서를 부착해 다리의 정렬을 바르게 맞추기 때문에 출혈을 큰 폭으로 줄일 수 있다. 실제 힘찬병원 관절의학연구소가 지난 2020년 5월 시행한 일반수술 50건과 2023년 1월 시행한 로봇수술 50건의 출혈량을 비교해보니 각각 744㎖와 476㎖로, 일반 인공관절수술에 비해 로봇 인공관절수술의 수술 시와 수술 후 출혈량이 약36% 정도 감소한 것으로 조사됐다.이정훈 원장은 “로봇인공관절수술은 기존의 일반수술보다 손상된 관절의 절삭, 인공관절의 삽입, 다리 축 정렬 등에서 정확도가 높아 출혈을 줄이고 관절기능을 개선해 환자들의 만족도가 높다. 출혈을 줄이면 수술 후 합병증이나 부작용에 대한 위험을 낮출 수 있어 고령환자들의 수술부담을 줄여준다”고 말했다.힘찬병원 이정훈 원장(정형외과 전문의)이 말기 무릎 관절염 환자에게 로봇 인공관절수술을 시행하고 있다.
- 이정선 바이오솔루션 사장 “카티라이프, 美 조건부 허가 신청 검토”
- [이데일리 석지헌 기자] “‘카티라이프’는 무릎 통증 개선 효과를 넘어 구조적으로 연골을 재생시켜 주고 수술 시 골수에 구멍을 뚫지 않기 때문에 회복이 빠르고 통증이 적다는 점에서 확실한 치료제입니다.”이정선 바이오솔루션 사장.(사진= 석지헌 기자)이정선 바이오솔루션(086820) 대표는 최근 이데일리와 만나 국산 골관절염 신약 카티라이프에 대해 “장기간 연골 재생 효과를 유지시킨다는 점에서 기존 치료제들과 확실한 차별점을 갖는다”며 이 같이 말했다. 카티라이프는 이르면 내년 1월, 늦어도 1분기 안으로 국내 임상 3상 결과를 발표할 예정이다. 이번 결과는 수술 후 48주 간 경과를 관찰한 중간평가다. 96주간 관찰한 최종 결과는 2025년 1분기 발표할 예정이다. 카티라이프는 2019년 4월 식품의약품안전처로부터 3상 연구를 진행하는 조건으로 품목허가를 받았다. 2019년 9월부터 임상 3상을 진행해왔다. 이 사장은 “임상 2상 디자인과 3상 디자인은 크게 다르지 않다. 다만 대상자 수가 늘었고 처음으로 60대 환자들이 참여했다”며 “60대 환자 비중이 10%였는데 이들에서도 연골이 재생된 것을 확인했다”고 말했다. 이번 3상은 국내 17개 대학병원에서 104명의 대상자를 대상으로 진행됐으며, 미세천공술을 진행한 환자를 활성대조군, 카티라이프 수술을 받은 환자를 시험군으로 추적관찰을 실시했다.바이오솔루션은 내년 미국 식품의약국(FDA)에 조건부 품목허가를 신청하는 방안을 논의하고 있다. 현재 미국에서는 임상 2상을 진행 중이며, 마지막 환자 투여를 앞두고 있다. 최종 결과는 이르면 내년 말 나올 예정이다. 특히 지난 8월 FDA로부터 첨단재생의학치료제(RMAT)로 지정된 만큼, 신속한 심의를 기대할 수 있다는 설명이다.이 사장은 “미국 임상시험 컨설팅 업체가 조건부 허가를 신청해보자는 제의가 먼저 와서 현재 내부적으로 논의 중이다”라며 “카티라이프는 RMAT으로 지정돼 있어 신속심사대상이다. FDA로부터 맞춤식 조언을 얻을 수 있기 때문에 허가 과정에서도 빠르게 승인을 얻을 수 있다”고 말했다.조건부 품목허가는 통상 중대 질환 치료제나 희귀의약품에 적용되는 제도지만, 최근 미국 정부가 골관절염 치료제 분야를 적극 지원하고 있어 기대가 모인다는 게 회사 측 설명이다. 미 정부는 지난해 3월 보건의료 분야 난제 해결 등을 목적으로 창설한 의료고등연구계획국(ARPA-H)의 첫 번째 질환 타깃을 골관절염으로 꼽았다. 미국의 골관절염 환자는 3200만명 이상으로 추정되며, 매년 1360억 달러(약 185조원)의 경제적 부담이 발생하고 있어 치료제에 대한 니즈가 큰 상황이다.카티라이프는 다른 골관절염 치료제들과 달리 수술 시 연골에 구멍을 뚫는 미세천공술을 실시하지 않는다. 미세천공술은 의료 현장에서 연골 재생을 시도하는 방법 중 보편적으로 시행되는 시술이다. 연골이 벗겨져 나간 부위에 구멍을 여러 개 뚫어 피가 나오면 피 속에 포함된 줄기세포가 연골을 재생하게 하는 원리다. 피부 절개 없이 관절경만으로 수술이 가능하다는 장점이 있지만 손상부위가 클 경우 효과가 줄어둘 수 있고, 재생된 연골은 원래 연골에 비해 약하기 때문에 근본적인 시술은 아닌 것으로 평가된다. 흔히 비교되는 메디포스트(078160)의 ‘카티스템’과 엘앤씨바이오(290650)의 ‘메가카티’ 모두 시술 시 미세천공술을 동반한다. 이 사장은 “미세천공술로 재생된 연골은 근본적으로 건강한 연골이 아니기 때문에 통상 2~3년이 지나면 약해진다. 카티라이프는 본인의 늑연골 세포를 활용하기 때문에 면역거부 반응으로부터 안전하고 환자 입장에서는 확실한 연골 재생 효과를 볼 수 있다”고 강조했다. 카티라이프는 의료 현장에서 이미 입소문이 나고 있다. 지난해 시술 건수는 약 130건, 올해 약 200건을 기록했다. 내년에는 500건 수준으로 수요는 계속 늘어날 것으로 회사는 기대하고 있다. 카티라이프의 수술 비용은 약 1500만원으로 알려져 있다. 단순 계산 시 내년 카티라이프 단독 매출 규모는 약 75억원이다. 2025년에는 매출 200억원을 목표로 하고 있다. 바이오솔루션은 임상 2상 환자들을 대상으로 실시한 5년 장기 추적 결과도 이르면 내년 1월 논문으로 발표할 예정이다. 이 사장은 해당 논문의 공동 저자로 참여했다. 이 사장은 “장기추적결과 제출 의무는 줄기세포 치료제 기업에게만 해당된다. 우리는 자가연골 세포치료제라 제출 의무가 없다”며 “환자들에게 제품의 우수성을 알리기 위해 자발적으로 장기 결과를 내놓고 있다. 10년 장기추적 결과도 내놓을 계획이다”고 말했다.
- 필리핀 국영기업 사장 "엔솔바이오와 협력 논의 E1K 큰 기대”
- [이데일리 유진희 기자] “골관절염 환자는 한국과 필리핀뿐만 아니라 세계적으로도 빠르게 증가하고 있지만, 아직 완전한 치료법이 없어 고통받고 있다. 엔솔바이오사이언스의 골관절염 치료제 후보물질 ‘E1K’에 큰 기대를 걸고 있다.”지난 8일 엔솔바이오사이언스 대전 본사에 방문한 존 J. 아레나스 필리핀 국영석유공사 RC 최고경영자(왼쪽)가 김해진 엔솔바이오사이언스 대표와 기념촬영을 하고 있다. (사진=엔솔바이오사이언스)◇방문 직접 타진해...“혁신적인 의료 해결책 찾는 데 주력”지난주 엔솔바이오사이언스 대전 본사를 방문한 존 J. 아레나스 필리핀 국영석유공사(PNOC) RC(Renewables Corporation) 최고경영자(CEO)는 11일 이데일리와 이메일 인터뷰를 통해 “엔솔바이오사이언스와 협력을 위해 여러 방안을 논의하고 있다”며 이같이 밝혔다. PNOC RC는 PNOC가 2008년 전액 출자해 설립한 회사다. 신사업 연구와 프로젝트 개발, 실행, 상업화를 전문적으로 맡고 있다. 아레나스 CEO는 PNOC CEO, 존 헤이 매니지먼트 CEO 등을 역임했다. 필리핀 외국인 등록부 커미셔너 사무소, 필리핀 유흥·도박 공사, 메트로 마닐라 경전철-교통부, 국가안보회 비서관 사무소, 경제 정보 및 조사국(EIIB) 등 다양한 공공기관의 컨설턴트로도 재직했다. 그는 필리핀 정·재계의 주요 인물로 알려졌다. 아레나스 CEO는 “필리핀 공공복지 향상을 위해 일생을 헌신했다”며 “현재 필리핀 국민의 요구에 맞춘 혁신적인 의료 해결책을 찾는 데 주력하고 있다”고 설명했다. 이번에 그가 한국을 직접 찾은 배경이다. 아레나스 CEO는 외신을 통해 엔솔바이오사이언스에 대한 정보를 접하고, 본사 방문을 타진했다. 아레나스 CEO가 큰 관심을 보인 엔솔바이오사이언스의 파이프라인은 E1K와 비만치료제 후보물질 ‘H1K’다. E1K는 생체 유래 아미노산 5개로 구성된 짧은 펩타이드이다. 골관절염으로 인한 통증을 경감하고, 연골을 재생하는 2중 작용기전을 가지고 있는 약물이다. 현재 엔솔바이오사이언스는 총 8개 국내 병원과 함께 만 40세 이상 70세 이하의 중등증 무릎 골관절염 환자 120명을 대상으로 E1K 임상 2상 시험 막바지 단계를 진행하고 있다. 내년 5월 임상 완료를 목표로 하고 있다. 시장조사업체 프레시던스 리서치에 따르면 세계 골관절염 치료제 시장은 2022년 82억 달러(약 11조원)에서 2032년 184억 달러(약 24조원)로 커진다. 아레나스 CEO는 “엔솔바이오사이언스는 디스크재생 치료제 ‘P2K’를 성공적으로 기술이전해 실력을 증명했다”며 “P2K가 라이선스가 부여돼 아쉬운 마음이 있지만, E1K도 독보적인 평판을 받는 만큼 관심이 크다”고 설명했다. (사진=엔솔바이오사이언스)◇H1K, 삭센다 비교해도 경쟁력 있어그가 E1K와 함께 주목한 H1K는 엔솔바이오사이언스가 지난 8월 특허출원을 완료한 천연물 유래 짧은 펩타이드 물질이다. 항비만 효능이 우수하면서도 경구 투여가 가능한 게 특징이다. 엔솔바이오사이언스가 비만 쥐를 대상으로 자체 시행한 동물 실험 결과에 따르면 H1K 투여군에서 최대 25.4%의 우수한 체중감량 효능이 확인됐다. 매일 2회씩 4주 동안 H1K를 경구 투여한 후 3주가 지난 7주차에 음성대조군의 체중 기준이다. 노보노디스크의 항비만 주사제 ‘삭센다’가 동물실험에서 보여준 체중감량 효과(50%)에 미치지 못하지만, 경구제라는 복용 편의성으로 경쟁력 있다는 평가다. 글로벌 투자업체 모건스탠리에 따르면 비만치료제 시장 규모는 2022년 24억 달러(약 3조원)에서 2030년 540억 달러(약 71조원)까지 커진다. 아레나스 CEO는 “필리핀뿐만 아니라 세계적으로 비만 환자가 지속적으로 증가하고 있어 투자적 측면뿐만 아니라 사회적 문제 해결 차원에서도 비만치료제 확보는 중요하다”며 “세계적으로 공급 문제에 시달리고 있는 비만치료제 해법에 H1K도 일조할 수 있을 것으로 본다”고 전했다. 실제 E1K와 H1K는 중동 주요 기업으로부터도 잇단 ‘러브콜’을 받고 있다. 지난 11월 H1K와 E1K의 수출계약을 이란 사미닉과 체결했다. 중동 진출을 위한 교두보 확보에 성공한 셈이다. 지난 9월에도 카타르의 로직스트림과 스킨케어 화장품, 동물용 골관절염치료제 ‘조인트벡스’ 수출을 위한 업무협약(MOU)을 체결한 바 있다. 아레나스 CEO는 “현재 시점에서는 엔솔바이오사이언스와 협정 세부사항을 공개하는 것은 이르다”면서도 “필리핀 보건부와 관련 이해관계자들과 협의를 통해 가능한 빠르게 이번 프로젝트에 합류할 수 있도록 할 것”이라고 강조했다. 엔솔바이오사이언스 관계자는 “E1K와 H1K의 두 제품은 올해 말이나 늦어도 내년 초 추가 협의를 통해 필리핀 진출을 진행하기로 합의했다”며 “이를 위해 현지 보건부와 프로젝트도 추진하기로 했다”고 전했다. 한편 제약산업정보포탈에 따르면 필리핀 의약품 시장규모는 2012년 32억 달러에서 2020년 74억 달러로 커졌다. 과거에는 완제품 형태의 수입에만 의존했으나, 최근 대형 로컬기업과 다국적 제약회사의 국내 생산 비율이 높아지고 있다.
- 연세사랑병원, 한국인 관절 데이터로 만든 인공관절 미FDA 허가
- [이데일리 이순용 기자] 관절전문 연세사랑병원(대표원장 고용곤)은 의료기기 전문 벤처기업과 함께 한국인 1만2,305명 데이터를 바탕으로 제작한 PNK 인공관절이 미국 FDA 승인을 받았다고 14일 밝혔다. 이를 통해 미국 및 유럽산에 의존하고 있는 국내 인공관절 시장에서 한국인 관절 정밀 데이터로 만든 국산 제품이 FDA 승인을 받아 역수출할 수 있게 됐다.PNK는 ‘Preservation of Normal knee Kinematics’의 약자로 ‘정상적인 무릎 운동’에 초점을 맞춘 한국형 인공관절이다. 한국 최초로 실제 국내 환자 12,305명의 무릎PNK 인공관절관절 MRI 데이터를 3차원 모델로 재구성해 관상곡률과 사상곡률을 정밀하게 측정해 제작했다. PNK 인공관절은 국내 환자의 해부학적 데이터를 기반으로 제작돼 무릎 관절 크기와 연골 두께 등이 한국인에게 최적화되어 있다. 평균 120도 내외로 구부릴 수 있는 기존 인공관절에 비해 좌식 생활도 가능할 수 있도록 관절 범위 가동이 150도까지 가능하다. 또한 연골 역할을 하는 베어링의 호환 종류가 12가지로 다른 3세대 인공관절 보다 그 종류가 더 많아(A사 10종, B사 11종) 선택지가 많고, 이를 통해 한국인은 물론 세계 시장에도 적용할 수 있다는 장점이 있다. PNK 인공관절은 FDA로부터 ‘510k 인증’을 받았는데, 이는 FDA가 제품의 안전성과 효능을 검증하는 엄격한 과정을 거쳐 출시를 승인하는 것으로 PNK가 수출이 가능한 세계적인 인공관절 제품으로 평가받았다는 의미다. 지난 2022년 4월 식품의약품안전처 허가를 받은지 채 2년도 안돼 미국 FDA 허가를 받은 것은 매우 이례적이다. 기존 인공관절은 대부분 의료기기 회사가 디자인하고 병원이 의견을 주는 형태로 개발됐지만 PNK 인공관절은 공학도와 의료진이 병원 자체 데이터를 토대로 개발된 제품이다.환자를 직접 진료하는 의료진과 공학을 전공한 엔지니어가 한 몸이 돼 인공관절을 개발한 사례는 세계적으로 손에 꼽힐 정도다. 특히 PNK 인공관절이 의료진과 공학도의 논문을 토대로 제작됐다는 것은 학계 및 전문가들로부터 공개 검증을 받았음을 의미한다. FDA는 PNK 인공관절이 환자 1만2,305명의 데이터를 반영해 정상 무릎처럼 움직일 수 있는 범위를 최대한 복원했다는 점을 높게 평가했다.건강보험심사평가원에 따르면 우리나라 무릎 인공관절 수술 건수는 연간 11만 건 이상이며, 총진료금액도 750억 원이 넘는다. 초고령사회를 눈앞에 둔 우리나라의 상황을 고려할 때 인공관절 국산화가 현실이 될 경우 향후 건강보험 재정에도 긍정적인 영향을 기대할 수 있을 것으로 보인다.한편, 연세사랑병원은 스카이브와 함께 무릎 인공관절 수술에 사용할 수 있는 증강현실(AR) 시스템 개발에도 성공했다. 수술시 절삭 정도와 위치 등의 정확도를 획기적으로 높이고, 개인별 맞춤형 수술이 가능하다. 연세사랑병원 고용곤 원장은 “한국인 정밀 데이터로 제작된 인공관절과 함께 증강현실 시스템을 수술에 접목하면 수술의 정확도를 더욱 높일 수 있고, 향후에는 개인별 맞춤형 인공관절 수술까지도 가능해질 것이다”고 전했다.
- 3상서 유효성 입증한 골관절염 신약, 삼일제약 새 기대주로 ‘우뚝’
- [이데일리 나은경 기자] 안질환 전문제약사 삼일제약(000520)이 국내 골관절염 치료제 시장에 출사표를 낸다. 삼일제약이 국내 판권을 독점 계약한 미국 바이오텍의 ‘로어시비빈트’가 긍정적인 결과로 임상 3상을 마친 것이다. 삼일제약은 오는 2026년 국내 출시를 목표로 식품의약품안전처 허가도 준비할 예정이다. 국내 골관절염 치료제 시장이 5000억원에 육박하는 만큼, ‘포리부틴’을 뛰어넘는 삼일제약의 새 캐시카우로 자리매김할 수 있을 것으로 기대된다.6일 삼일제약에 따르면 지난달 미국 샌디에고 소재 바이오텍 바이오스플라이스 테라퓨틱스가 개발 중인 로어시비빈트의 임상 3상 장기 연장시험 결과가 최근 발표됐다.K&L 2등급 피험자 대상 36개월 투여 비교임상 결과 (자료=삼일제약)미국에서 로어시비빈트를 연 1회씩 3년간 투약했을 때 시험군의 무릎 관절 내측 공간 폭을 의미하는 ‘mJSW’가 위약군 대비 0.26㎜ 더 넓은 것으로 나타나 임상 및 통계적으로 유의한 결과를 확인했다. 통상 mJSW 너비에 따라 골관절염 진행 정도를 판단하는데, mJSW가 증가할수록 골관절염이 개선된 것으로 본다.로어시비빈트는 삼일제약이 지난 2021년 3월 1000만 달러(약 113억1700만원)에 미국 바이오스플라이스 테라퓨틱스로부터 국내 판권을 사온 골관절염 치료제 후보물질이다. 이 소식에 삼일제약 주가는 지난 4일 장중 한 때 전일 대비 14.8% 오른 7180원에 거래되기도 했다. 거래량은 직전 영업일인 1일 대비 54배 늘었다.회사 관계자는 “로어시비빈트는 2025년 미국 식품의약국(FDA) 허가, 2026년 한국 식품의약국안전처 허가를 목표로 하고 있다”며 “노령화로 골관절염 치료제 시장이 빠르게 성장하고 있는 가운데, 기존 치료제에 부족함을 느끼는 환자들에게 또 다른 치료옵션을 제공할 수 있을 것”이라고 말했다.삼일제약이 국내 판권을 가진 ‘로어시비빈트’와 경쟁약물 비교 (자료=삼일제약)보건의료빅데이터 개방시스템에 따르면 지난해 국내 퇴행성 관절염 환자수는 418만명이며, 국내 전체 퇴행성 관절염 치료제 시장규모도 4750억원에 달한다. 이중 국내 골관절염 치료제 시장은 대부분 통증완화 효과를 가진 히알루론산(HA) 주사제와 폴리뉴클레오타이드 나트륨(PN) 주사제가 차지하고 있다. 로어시비빈트는 통증완화 관절강주사제가 아닌 연골재생 분야를 타깃한다. 이 분야에서는 통증완화 및 연골재생 효과를 입증한 줄기세포치료제인 메디포스트의 ‘카티스템’, 인공관절 치환술 등이 있다. 카티스템의 연 매출은 약 200억원 수준으로, 매년 조금씩 성장하는 추세다.회사측은 로어시비빈트가 인공관절 치환술이나 줄기세포치료제 수요 일부를 흡수할 수 있을 것으로 본다. 약가도 줄기세포치료제인 카티스템보다 저렴하게 책정될 것으로 기대된다. 카티스템의 비급여 약가는 수술전후 입원비까지 고려했을 때 약 1000만원 수준인데, 회사측은 로어시비빈트의 약가를 이보다 낮은 300만원 수준으로 예상하고 있다.특히 전체 골관절염 환자의 65%를 차지하는 초기 골관절염 환자(K&L 2~3등급)에게서 약효가 크게 나타났다는 점도 로어시비빈트의 차별점이다. 보통 골관절염 환자는 무릎뼈 사이 연골이 정상인 경우 ‘0등급’, 연골이 닳아 무릎뼈 사이 간격이 좁아졌지만 약물치료가 가능한 ‘1등급’, 주사치료나 수술적 치료가 가능한 ‘2~3등급’, 인공관절 수술을 요하는 ‘4등급’으로 구분된다. 카티스템은 관절 간격이 판단 기준이 되는 K&L과 달리 연골 손상을 기준으로 환자 상태를 판단하는 ICRS 4등급 환자를 대상으로 식약처의 허가를 받았는데, 주로 중등증 이상의 골관절염 환자들이 택하는 수단이다. 이 때문에 로이시비빈트는 경증 골관절염 환자를 포괄하는 더 큰 시장을 공략할 수 있다는 게 회사측 설명이다.퇴행성 관절염 진행단계에 따른 엑스레이 이미지. 가장 오른쪽이 K&L 4등급의 관절 협착 상태다. (자료=리서치게이트, IBK투자증권 재가공)삼일제약은 향후 로어시비빈트가 FDA로부터 DMOAD로 인정받을 가능성도 기대하고 있다. 근본치료제를 의미하는 DMOAD로 지정될 경우 국내 시장에서 압도적으로 세를 늘릴 수 있을 것으로 전망된다. 애초 임상 3상 역시 DMOAD 지정을 목표로 설계됐다는 설명이다. 다만 아직 세계적으로 DMOAD로 인정받은 치료제가 없을 정도로 DMOAD 인정이 쉬운 일은 아니어서 향후 결과에 관심이 쏠린다. DMOAD가 되려면 관절의 통증완화 및 기능개선 효과뿐만 아니라 구조적 질병진행 억제 및 회복효과까지 입증해야 하기 때문이다.현재 삼일제약에서 가장 큰 매출을 차지하는 의약품은 위장관운동조절제 ‘포리부틴’이다. 로어시비빈트가 카티스템보다 저렴한 약가를 앞세워 시장에 침투한다면 최소한 카티스템과 비슷한 수준의 매출은 확보할 수 있을 것으로 보인다. 회사에서도 2026년 로어시비빈트가 국내 시장에 본격 출시되면 연간 133억원의 매출을 올리는 포리부틴을 금세 추월해 주력 캐시카우 제품으로 떠오를 수 있을 것으로 전망하고 있다.삼일제약 관계자는 “로어시비빈트는 투약시 사용되는 바늘 크기가 작아 투약 시점은 물론 투약 이후에도 통증 이슈가 줄어들 것으로 기대된다”며 “연골에 천공을 뚫는 과정이 불필요해 경쟁약물 대비 빠른 회복이 가능하다. 만약 DMOAD로 지정된다면 ‘세계 최초’ 타이틀까지 확보해 경쟁약물 대비 우월성을 확립할 수 있을 것”이라고 설명했다.
- 비엘, 마이코플라스마 폐렴 확산에 최대 수혜 기업 '급부상'
- [이데일리 김지완 기자] 비엘(142760)이 마이코플라스마 폐렴 확산의 최대 수혜 기업으로 급부상했다.최근 4주간 마이코플라스마 폐렴 입원환자 발생현황. (제공=질병청)7일 질병관리청에 따르면, 마이코플라스마 폐렴 입원 환자숫자가 최근 한 달간 약 1.6배 증가했다. 구체적으로 11월 1주 173명 → 2주 226명 → 3주 323명 → 4주 270명 순으로 늘어났다.이날 질병청은 소아병상 수급 부족을 우려와 함께 모니터링을 강화했다. 마이코플라스마 폐렴은 중국에서 유행하기 시작해 국내로 확산 중이다. 이외에도 덴마크, 프랑스 등 해외에서도 마이코플라스마 폐렴이 빠르게 퍼지고 있다. ◇ 소아 환자 80%에 내성이 절반 마이코플라스마 폐렴은 폐렴균(Mycoplasma pneumoniae) 감염으로 발생하는 호흡기 질환이다. 마이코플라스마 폐렴 증상은 발열, 두통, 인후통, 콧물 등 감기와 유사하다. 하지만 일주일 가량 증상이 지속되는 감기와 달리 마이코플라스마 폐렴은 3~4주간 증상이 이어진다.마이코플라스마 폐렴은 항생제로 치료한다. 일반적으로 사용되는 항생제는 마크로라이드계(아지트로마이신, 클라리트로마이신), 테트라사이클린계, 퀴놀론계 등이 있다.문제는 기존 치료제로 널리 쓰이던 마크로라이드계 항생제에 내성 세균이 국내 유행 중이라는 데 있다. 질병청은 지난 6일 마이코플라스마 폐렴 양성검체 3423건 가운데 마크로라이드계 내성 환자 비율이 51.7%(1769건)에 달한다고 발표했다. 결국, 마크로라이드계 대안인 테트라사이클린, 퀴놀론계 항생제를 처방받아야 하지만 상황이 간단치 않다. 테트라사이클린과 퀴놀론계 항생제는 성인용 치료제로 소아 처방에 부적합하기 때문이다. 현재 마이코플라스마 폐렴 환자 중 1~12세 소아 환자 비율이 80%를 넘는다. 마이코플라스마 폐렴의 국내 소아 환자 비율은 9월 84.5%, 10월 80.9%, 지난달 80.7% 순으로 80% 이상을 기록 중이다.국립병원의 한 관계자는 “퀴놀론계 항생제를 소아에게 투약했을 때, 어린이 성장판 손상(연골·관절 침착)을 비롯해 힘줄 파열, 관절 통증 등 여러 부작용이 나타날 수 있다”면서 “테트라사이클린은 성장 중인 치아에 침착해 영구적인 황갈색 등으로의 변색을 일으킨다. 퀴놀론계와 마찬가지로 성장판 발달을 방해한다”고 설명했다. 그는 이어 “두 치료제 모두 소아에게 투약하면 골격, 신경, 위장관, 진균 감염, 피부 화상, 심장 문제 등의 문제를 유발한다”면서 “그럼에도 중증 소아 환자에 퀴놀론계 항생제를 쓰는 상황”이라고 전했다. ◇ BLS-H01, 폐렴 치료 효과 크고 변이 무관이런 상황에서 비엘의 BLS-H01이 기존 항생제의 대안이 될 수 있다는 분석이다.비엘은 현재 BLS-H01을 범용 폐렴 치료제로 개발 중이다. 비엘은 지난해 BLS-H01을 코로나19 치료제로 임상 2상을 진행하던 중, 식약처와 협의를 통해 범용 폐렴 치료제로 적응증 확대를 결정했다. BLS-H01 임상 2상은 서울성모병원에서 99명을 대상으로 진행 중이다.이도영 비엘 연구개발소장(상무, 이학박사)은 “BLS-H01은 면역조절 치료제”라며 “핵심성분인 감마PGA는 수지상세포 발현으로 NK세포, T세포 활성화한다”고 설멸했다. 이어 “활성화된 NK세포와 T세포는 신속하게 폐 염증을 제거한다”면서 “균, 박테리아, 바이러스 등 질병 유형과 변이에 관계없이 치료가 가능하다”고 강조했다.국가마우스표현형사업단(KMPC)이 실시한 BLS-H01의 변이 코로나19 동물실험에서도 이 같은 결과가 확인됐다. BLS-H01 투약군은 폐렴, 폐염증, 폐부종 등이 음성대조군(정상인)과 차이가 없었다. 폐렴, 폐부종, 폐염증 등의 폐 손상은 코로나19 대표 후유증이다. 하지만, BLS-H01은 호흡기감염병서 폐 손상 전 치료를 완료했다.마이코플라스마 폐렴균 감염증도 증상이 심해지면 폐렴, 폐농양, 폐기종 등으로 악화된다.비엘 관계자는 “BLS-H01은 마이코플라스마 폐렴균 감염증이 폐렴, 폐농양, 폐기종 등으로 발전하기 전 치료할 것”이라며 “코로나19와 같은 호흡기감염증에서 이 같은 효능이 증명됐다”고 강조했다. ◇ 염증반응 없고 항생제 설사 부작용 적어BLS-H01에 주목받는 또 다른 이유는 치료 과정에서 염증반응이 없다는 것이다.이 소장은 “염증반응이 없다는 것은 열이 나지 않는다는 의미”라며 “T세포. NK세포, 수지상세포 등의 면역세포가 활성화가 되기 위해선 염증반응이 수반된다”고 설명했다. 이어 “BLS-H01은 염증반응 없이 면역세포를 활성화하는 특징이 있다”면서 “소아 뇌수막염, 뇌염 등의 원인이 될 수 있는 발열(고열) 위험이 적다는 것이 BLS-H01의 장점”이라고 덧붙였다.BLS-H01은 마크로라이드계 항생제의 대표적인 부작용인 설사, 구토, 복통 등의 소화기계 문제 발생 가능성도 낮다.중국 구이저우대학(궈주, Guizhou University) 화공연구개발센터(Center for R&D of Fine Chemicals)의 후리(H Li) 교수는 임상관찰 보고서를 통해 소아 폐렴 환자에게 항생제 치료 중 나타나는 설사 문제를 해결하기 위해 생(生) 바실러스 서브틸러스(Bacillus subtilis)를 항생제와 함께 투약했다고 밝혔다. 그 결과, 소아 폐렴 환자에게서 설사가 멈췄다는 것이다.바실러스 서브틸러스는 우리말로 고초균으로, 청국장(낫또) 등의 끈적한 성분을 만들어내는 역할을 한다. 우리가 청국장을 먹을 때 속이 편안해지는 이유가 바실러스 서브틸러스 때문이다. 이 고초균이 만들어 낸 물질이 바로 감마PGA다. 다시 말해, BLS-H01가 소아 마이코플라스마 폐렴 환자에게 최적의 치료제가 될 수 있다.(자료=질병청)비엘은 BLS-H01 임상에 속도를 낼 계획이다.비엘 관계자는 “마이코플라스마 폐렴은 전체 폐렴의 10~30%를 차지할 정도로 흔한 호흡기 감염병으로, 국내에선 3~4년 주기로 유행하고 있다”면서 “치료제 수요가 그만큼 많다는 의미다. BLS-H01은 이미 폐렴 치료 효능이 확인됐고, 항생재 내성과 부작용 모두를 해결할 수 있다. BLS-H01의 조속한 상업화를 통해 시장 수요에 대응하겠다”고 밝혔다.
- 겨울철 관절건강 지키는 운동, 고강도 운동전 스트레칭으로 부상 예방
- [이데일리 이순용 기자] 해가 짧고 추운 겨울은 살은 찌기 쉽고 운동하기 불편한 계절이다. 건강한 겨울을 나기 위해선 운동이 필수지만 추운 날씨와 두꺼운 옷차림으로 인해 야외 운동을 하기란 쉽지 않다. 자칫 무리하게 운동을 시도했다가 찬 바람에 굳은 관절이나 인대 등에 부상을 입을 위험이 높고, 크고 작은 관절, 척추 부상으로 이어질 수 있어 주의가 필요하다. ◇ 크로스핏 등 자세 변환 많은 고강도 운동 시, 무릎 부상 위험 높아최근 MZ세대 사이에서 크로스핏이 유행하고 있다. 짧은 시간을 투자해 최대 운동효과를 볼 수 있는 고강도 운동인 크로스핏은 15분 간 약 900㎉를 소모해 유연성, 순발력, 민첩성, 지구력 등 전반적인 기초체력을 강화하고, 몸매 관리에도 효과적인 것으로 알려져 있다. 최근 나혼자산다‘에서 스켈레톤 전 국가대표 선수인 윤성빈이 크로스핏 하는 일상으로 눈길을 끌었고, ’비질란테‘에서 피지컬 최강 광역수사대 팀장으로 출연한 유지태 역시 드라마 캐릭터를 현실감 있게 표현하기 위해 보디빌딩과 크로스핏을 병행했다고 밝혔다. 그런데 크로스핏은 단시간에 여러 운동을 번갈아 병행하는 만큼 운동효과는 탁월할지 몰라도 관절에는 부담이 될 수 있다. 특히 남성에 비해 근육량이 적고 뼈가 약한 여성의 경우 부상으로 이어질 가능성이 높다. 게다가 운동에 익숙하지 않은 상태에서 무리한 운동을 하면 관절과 근육에 이상이 생길 수 있어 주의가 필요하다. 관절전문 바른세상병원 관절센터 정구황 원장(정형외과 전문의)은 “앉았다 일어섰다 방향전환을 요하는 동작이 많은 경우 무릎 부상에 위험이 높다. 그런데 고강도 운동을 하면 전방십자인대 파열이나 연골판 파열과 같은 무릎 부상으로 인한 통증을 근육통으로 착각하고 방치할 수 있어 주의가 필요하다. 무릎 관절 통증이 2주 이상 지속된다면 전문의를 통해 정확한 검사를 받아 더 큰 질환으로 발전하는 것을 사전에 예방하는 것이 좋다”고 설명했다.부상을 방지하기 위해서는 운동 전 10~15분 정도 충분한 준비 운동으로 몸의 긴장을 풀어주는 것이 좋다. 근육을 손으로 마사지하듯 풀어주고, 약간 땀이 날 정도까지 충분한 스트레칭 후 본격적인 운동을 하는 것이 부상도 예방할 수 있고 운동효과도 더 커질 수 있다. 특히 평소 책상 앞에 오래 시간 앉아 일하는 직장인들의 경우, 몸이 경직되어 있기 때문에 근육 힘줄을 천천히 풀어주면서 유연성을 높여주고, 보조 근육을 강화하는 충분한 스트레칭이 중요하다.◇ 무릎 관절염 환자라면 간단한 실내 운동으로 관절 건강 지킬 수 있어활동량이 줄어드는 겨울철에는 근육이 감소하면 관절 통증이 심해지는데, 약해진 근육이 관절에 전달되는 무게를 감당하지 못하기 때문이다. 평소 무릎 관절통증이 있는 사람이라면 간단한 근력강화 실내운동법으로 근력강화를 통해 통증을 감소시킬 수 있다. 간단한 근력운동이라도 꾸준히 한다면 관절 통증을 줄이는데 효과가 있다. 정구황 원장은 “근력 운동이라고 하면 헬스나 크로스핏과 같은 고강도 운동을 떠올리는데, 근력운동은 꾸준히 하는 것이 중요하다. 무릎 관절염이 있거나 근력이 약한 노년층이라면 TV를 보면서 발목에 물병이나 쿠션 등을 올려 두고 다리를 들어 버티거나, 의자를 잡고 앉았다 일어섰다 하는 등의 간단한 근력 운동도 효과적이다”라고 말했다.
- 바이오솔루션 '카티라이프', 골관절염 치료제 다크호스 되나
- [이데일리 석지헌 기자] 바이오솔루션(086820)의 무릎골관절염 국산 신약 ‘카티라이프’가 이르면 내년 1월 국내 임상 3상 결과와 임상 2상 환자 대상 ‘5년 장기 결과’를 발표한다. 긍정적인 임상 데이터를 바탕으로 미국에서 조건부 품목허가를 신청하는 방안도 논의 중이다. 국내 임상 3상 1차 지표를 MOCART점수로 설정한 카티라이프의 임상계획서.(자료= 클리니컬트라이얼즈)6일 이데일리 취재 결과 바이오솔루션은 이르면 내년 1월, 늦어도 1분기 안으로 국내 임상 3상 결과를 발표할 계획이다. 이번 결과는 수술 후 48주 간 경과를 관찰한 데이터이며, 96주 결과는 2025년 1분기쯤 나올 예정이다. 임상은 카티라이프 이식과 미세천공술을 비교 평가하는 방식으로 진행됐으며, 대조군보다 우수한 연골조직 재생 효과 및 안전성을 확인한 것으로 알려졌다. 카티라이프는 2019년 4월 식약처로부터 3상 연구를 진행하는 조건으로 품목허가를 받았고 2019년 9월부터 임상 3상을 진행해왔다. 바이오솔루션은 이번 국내 임상 3상 데이터로 미국 식품의약국(FDA)과 협의를 통해 임상 2상 후 조건부 품목허가를 신청하는 방안을 논의 중이다. 카티라이프는 미국에서 임상 2상을 진행 중이며, 마지막 환자 투여를 앞두고 있다. 최종 결과는 이르면 내년 말 나올 예정이다. 특히 지난 8월 FDA로부터 첨단재생의학치료제(RMAT)로 지정된 만큼, 신속한 심의를 기대할 수 있다는 설명이다. 이정선 바이오솔루션 사장은 “희귀의약품은 아니지만 현재 협업 중인 미국의 임상 컨설팅 업체에서 조건부 허가 가능성이 있다고 한 상황”이라며 “카티라이프는 RMAT으로 지정돼 있어 신속심사대상이다. FDA로부터 맞춤식 조언을 얻을 수 있기 때문에 허가 과정에서도 빠르게 승인을 얻을 수 있다. 일단 FDA와 미팅을 하고 조건부 품목허가를 신청할지, 임상 3상을 진행할지 결정할 것”이라고 말했다. 카티라이프는 환자 본인의 세포를 채취해 배양한 다음 다시 이식하는 시술이다. 흔히 비교되는 메디포스트(078160)의 카티스템은 제대혈에서 추출한 타인의 줄기세포를 무릎에 이식하여 연골을 재생시키는 시술이다. 엘앤씨바이오(290650)의 ‘메가카티’는 동종 인체 유래 연골인 초자연골을 무세포화해 연골 병변에 직접 이식하는 방식이다. 메가카티는 치료제가 아닌, 의료기기로 분류돼 있다. 바이오솔루션은 임상 2상 환자들을 대상으로 5년 추적 결과도 논문으로 게재할 예정이다. 지난 2020년 임상 1상 환자 대상 5년 추적 결과를 발표한 데 이어 두 번째다. 주목할 부분은 MRI 촬영을 통해서만 확인되는 객관적인 연골 재생 평가지표 ‘MOCART’ 점수를 통해 구조적인 연골 재생을 확인했다는 점이다. MOCART 점수는 MRI를 바탕으로 구조적 재생과 관련된 9가지 항목(결손부위 채워짐 정도, 주변조직과 연결성, 재생조직 표면, 구조, 신호강도, 연골하골 상태, 활막염 등)을 평가한 결과다.이정선 바이오솔루션 사장.(사진= 석지헌 기자)바이오솔루션은 전 세계에서 연골 재생을 MOCART 점수로 입증한 유일한 바이오 기업이라고 강조한다. 국내에서 가장 많이 처방되고 있는 메디포스트의 카티스템의 경우, 임상 3상 환자의 5년 장기추적 논문에는 MOCART 점수가 별도로 언급되지 않았다. 당시 논문상 1차 지표는 ICRS(연골 결손 정도를 나타내는 국제 표준등급)가 1등급이나 그 이상으로 개선된 환자 비중이었다. ICRS 등급은 연골 손상 정도를 0~4등급으로 분류하며 3~4등급 환자에게 골관절 수술이 권유된다. 하지만 ICRS는 통상 MRI가 아닌 관절경으로 판별하며, 관절경으로는 연골 표면만 확인할 수 있다. MRI로 보는 것 만큼 연골 깊숙한 부분까지 재생되는지는 명확히 알기 어렵다는 한계가 있는 것이다. 엘앤씨바이오의 메가카티의 경우 최근 발표한 임상 결과에서 MOCART 점수를 공개했다. 하지만 48주째까지만 추적한 결과다. 바이오솔루션은 카티라이프의 연골 재생 효능을 입증한 만큼 글로벌 골관절염 치료제 시장에서 다크호스가 될 것으로 기대하고 있다. 이미 입소문이 나면서 지난해 시술 건수는 약 130건, 올해 약 200건을 기록했다. 내년에는 500건 수준으로 수요는 계속 늘어날 것으로 평가한다. 카티라이프의 수술 비용은 약 1500만원으로 알려져 있다. 이 사장은 “올초에 원료 공급 부족이 나서 한 달 정도 영업을 하지 못했을 정도로 수요가 늘고 있다”며 “특히 중소형 병원보다 대학병원에서 더 많이 쓴다. 대학병원에서 쓰기 시작하면서 2차 병원으로 퍼지고 있다”고 말했다.
- "대장암·골육종 적응증 집중"…메트팩토, 항암제 상용화 박차
- [이데일리 신민준 기자] 메드팩토(235980)가 신규 항암제 상용화에 박차를 가한다. 메트팩토는 그동안 TGF- β를 표적으로 하는 항암제 백토서팁을 기반으로 다양한 암종을 타깃으로 하는 항암제를 개발했지만 전략을 변경, 대장암과 골육종 등 우선 상업화가 가능한 일부 암종에 힘을 실어주고 있다. 특히 메드팩토는 최근 유상증자를 통해 816억원 규모의 실탄도 확보한 만큼 임상에 속도를 내 향후 2년 내 매출을 일으킨다는 전략이다. 메드팩토 항암제 파이프라인 현황. SIT=의뢰자 주도 임상 시험, IIT=연구자 주도 임상 시험. (자료=메드팩토)◇머크, 키트루다 무상 지원…임상 2a상 통계 유의성 확인4일 제약·바이오업계에 따르면 메드팩토는 전이성 대장암 적응증과 관련해 백토서팁과 키트루다의 병용요법에 대한 2b/3상 임상시험계획(IND)을 최근 미국 식품의약국(FDA)에 제출했다. 이번 임상은 미국과 한국을 포함한 다국가에서 진행될 예정이다. 총 618명의 환자를 모집한다. 특히 키트루다의 개발사인 글로벌 빅파마 머크(MSD)가 이 임상에 키트루다를 무상 지원하며 눈길을 끌고 있다. 백토서팁과 키트루다의 임상 2a상 중간결과에서 통계적 유의성을 확인하면서 신약의 성공 가능성을 확인했기 때문으로 분석된다. 앞서 메드팩토는 지난달 유럽종양학회(ESMO)에서 기존 치료에 실패한 전이성 대장암 환자 105명을 대상으로 한 백토서팁(200밀리그램(㎎), 300밀리그램(㎎))과 키트루다 병용 투여군의 중간 결과를 공개했다. 전체 생존기간 중간값(mOS)과 객관적반응률(ORR·전체 환자 중 객관적 반응을 확인할 수 있는 환자의 비율)은 각각 15.8개월, 13.33%였다. 임상 2a상 중간결과는 2021년 미국종양학회(ASCO)에서 발표한 데이터와 비교했을 때 환자 수가 2배 이상 증가했는데도 불구하고 전체 생존기간 중간값(15.8개월)가 비슷한 수준을 보였다. 특히 백토서팁 300밀리그램과 키트루다를 병용 투여한 결과 환자군의 생존기간 중간값은 17.35개월, 객관적 반응률은 18.75%으로 통계적 우월성을 나타냈다. 이는 전이성 대장암 환자의 기존 표준치료요법과 비교해 효능이 뛰어나다는 의미다. 실제 메드팩토가 공략하는 대장암 3차 치료제 시장의 경우 론서프(트리플루리딘/티피라실)와 론서프 및 아바스틴 병용요법 등이 사용되는데 전체 생존기간은 6~10개월로 전해진다. 메드팩토의 핵심인 백토서팁은 TGF- β를 표적으로 하는 항암제다. TGF-β1은 항암세포에서 많이 발현되는 물질(단백질)이다. TGF-β1은 정상세포에서 세포증식을 억제하고 세포사멸을 유도한다. 하지만 TGF-β1은 종양 미세 환경에서는 면역을 억제하고 암세포의 전이를 촉진시켜 항암제 내성을 발생시킨다. TGF-β1은 암 조직 주변에 작용해 기질을 대량으로 생산해 암을 둘러싼 벽이 생성돼 항암제나 면역세포가 암조직에 침투하지 못하게 한다.TGF-β1를 타깃으로 하는 백토서팁은 면역세포의 암세포 사멸 활성을 촉진시키며 암의 전이뿐만 아니라 암줄기 세포의 생성 및 혈관 생성을 억제시킨다. 아울러 백토서팁은 암조직 주변의 기질 벽의 생성을 억제해 다양한 암세포를 공격할 수 있도록 도움을 준다. 메드팩토는 백토서팁과 이미 나온 항암제와 병용시 항암효과를 2배 이상 끌어올릴 것으로 기대하고 있다.글로벌 시장조사기관 리서치앤마켓에 따르면 글로벌 대장암 치료제 시장 규모는 2021년 127억7000만달러(약 16조7000억원)에서 2026년 164억3000만달러(약 21조4000억원)에 달할 전망이다. 특히 제약·바이오옵계는 3차 대장암 치료제가 마땅하지 않은 만큼 메트팩토의 치료제가 상용화될 경우 시장을 단숨에 장악할 수 있을 것으로 기대하고 있다. ◇골육종 치료제, 美·유럽에서 희귀의약품 등 지정 메드팩토는 골육종 적응증과 관련한 백토서팁 임상 1/2상도 진행하고 있다. 메트팩토는 골육종과 관련해 백토서팁 단독요법을 진행하고 있다. 골육종 치료제는 미국과 유럽에서 희귀의약품, 미국에서 희귀소아질환의약품, 신속심사제도 개발 품목으로 지정받았다. 이를 통해 개발비 지원과 세액공제, 허가심사 수수료 감면 등 혜택을 받을 수 있어 임상시험에 속도가 붙을 전망이다. 골육종은 뼈 또는 뼈 주변의 연골 등 유골 조직에서 발생하는 악성종양이다. 골육종은 어린이와 청소년에서 발병률이 높고 환자 중 25~50%가 항암치료 중 폐 전이가 진행돼 사망까지 이어진다. 특히 골육종은 약물로만 치료가 이뤄지는 비율은 약 16%에 불과하다. 메드팩토는 백토서팁 골육종 전임상(동물실험) 당시 해당 동물의 암세포 성장, 폐 전이가 현저하게 억제됐다고 밝혔다. 생존율도 100% 개선됐고 골육종 암세포의 폐 전이도 100% 억제됐다.메드팩토는 올해 초 미국에서 골육종 재발 치료 목적 사용으로 백토서팁을 투여받은 만 14세 환자가 13개월째 폐와 뇌 전이가 확인되지 않았다는 점도 확인했다. 이 환자는 약 8년간 항암치료를 했지만 골육종이 재발했고 폐와 뇌에 전이가 확인됐다. 골육종을 포함한 글로벌 희귀질환 치료제시장은 현재 약 200조원 규모에서 2026년에는 약 355조원 규모로 확대될 전망이다. 이밖에 메드팩토는 △췌장암 △위암 △비소세포폐암 △방광암 등을 적응증으로 하는 항암제 병용 임상을 진행하고 있다. 메드팩토는 최근 유상증자를 통해 816억원 규모의 자금을 유입할 예정이다. 유상증자는 주주배정 이후 실권주에 대한 일반공모 방식이며 신주 1250만주가 발행된다. 신주 상장예정일은 오는 28일이다. 메드팩토는 조달한 자금을 임상 자금 등으로 활용할 예정이다. 기술 특례 제도를 활용해 2019년 코스닥 시장에 상장한 메드팩토는 관리종목 지정을 피하기 위해 향후 2년 내 매출을 발생시켜야 한다. 메드팩토는 내년까지 매출 요건을 면제받지만 이후 연매출 30억원 달성 기준을 만족시켜야 관리종목으로 지정되지 않는다. 메드팩토는 현재 매출은 발생하지 않고 있다. 올해 3분기 기준 누적 영업손실은 211억원이다. 메드팩토 관계자는 “항암제 파이프라인 등의 기술 이전과 상용화를 위해 최선을 다하겠다”고 말했다.
- 중년 환자의 관절염 치료에 적용하는 자가골수줄기세포 치료란?
- [이데일리 이순용 기자] 걸을 때 무릎이 시큰거리고 계단 오르내릴 때 무릎 통증이 동반된다면 ‘퇴행성 관절염’을 의심해볼 수 있다. 관절염으로 인해 걸을 때 갑자기 통증이 발생하면 당황스럽고 일상 생활에 큰 제약이 발생하게 된다. 퇴행성 관절염이란 무릎 관절을 감싸고 있는 연골이 손상되고 벗겨져 통증을 유발하는 관절의 염증질환이다. 우리 몸의 다른 부위는 상처가 나면 혈관을 통해 혈액이 공급되어 시간이 지나면 상처가 아물고 회복되지만, 연골은 안타깝게도 혈관이 없는 조직이라 저절로 치유되지 않는다. 최근에는 중장년층 환자가 급속하게 늘어나고 있다. 2021년 건강보험심사평가원 통계에 따르면 퇴행성 관절염으로 병원을 방문한 환자가 430만명 이상이었고, 이중 중장년층이 전체 치료비용의 90%이상을 차지하는 것으로 나타났다. 보통 퇴행성 관절염은 KL grade 1기에서 4기로 나누는데 1기는 보통 약물치료, 물리치료 등을 시행하고 2,3기의 환자들은 주사치료, 연골 재생술, 휜다리 교정술 등을 시행한다. 4기의 환자들은 연골 손상이 심해서 보행자체가 불가능한 환자로 통상적으로 인공관절 수술을 시행한다. 그런데 인공관절은 자체 수명이 약 15 ~20년 정도여서 중장년층 관절염 환자들은 최대한 수술을 늦추는 것이 좋다. 2023년 5월 보건복지부에서 이러한 중장년층 관절염 환자에게 적합한 ‘골수 흡인 농축물 관절강내 주사’ 즉 자가 골수 줄기세포 주사치료를 신의료기술로 고시, 환자들에게 희소식이다.줄기세포란 뼈와 연골, 힘줄, 근육 등 여러 조직 세포 형태로 발달할 수 있는 분화능력을 가진 세포로 뼈 내부의 골수에 존재한다. 이 줄기세포를 엉덩이 부위 골반의 장골능에서 채취하여 원심분리기에 농축, 분리한 뒤 무릎 관절강내에 주사하는 것을 자가골수 줄기세포(BMAC) 주사라고 한다. 자가골수 줄기세포 주사치료의 대상은 무릎 관절염 KL grade 2,3기와 연골손상의 ICRS grade 3, 4기의 환자이다. 즉 인공관절이 필요한 4기 정도로 진행하지는 않았으나 엑스레이 상에서 뚜렷한 골극이나 관절간격 감소가 있는 환자, 그리고 연골 손상의 정도가 50%이상이거나 연골하골이 노출된 경우에 해당한다. 증상이 있는 관절염 환자 중 상당수가 이에 해당한다. 자가골수 줄기세포 주사의 과정은 다음의 4단계와 같다. 1단계는 환자의 골반뼈에서 골수내의 혈액을 추출하는 과정이다. 대략 60㎖정도의 골수내 혈액을 채취하며, 절개 없이 부분 마취로 가능하다. 2단계는 추출된 골수 혈액을 원심분리기에 결합할 키트에 주입하는 과정이다. 3단계는 원심분리로 줄기세포를 농축시킨 후 주사기로 분리해내는 과정이다. 이 과정은 5~10분 정도의 시간이 소요된다. 4단계는 추출한 줄기세포를 무릎 관절강내에 주사하는 과정이다. 이 4단계의 총소요시간은 대략 20~30분 정도이다. 자가줄기세포 주사는 마취와 절개 없이 당일 혹은 1박 2일간의 입원으로 30분내에 간단히 받을 수 있는 시술로 기존의 타 줄기세포 치료와 비교하면 치료 시간이 매우 짧은 장점이 있다. 또한 하루 이틀 정도 채취부위의 통증과 무릎 관절강의 부종이 있을 수 있으나 바로 일상생활로 복귀가 가능하다는 장점이 있다. 게다가 자신의 골수를 이용하여 치료가 이루어지기 때문에 유전자 변형이나 면역학적 거부반응에 대한 우려가 적다는 것도 큰 장점이다. 주사 후 무릎 통증 완화와 기능 개선의 효과가 보고되고 있으며, 최대 1~2년까지 지속되는 것으로 알려져 있다. 윌스기념병원 관절센터 박태훈 원장은 “자가골수 줄기세포주사는 기존의 연골주사에 비해 조직 재생의 효과를 기대해 볼 수 있는 근본적인 치료이나 주사치료와 더불어 체중감소와 근력운동을 함께 해주어야 더 큰 효과를 기대해 볼 수 있다”고 조언했다. 또 “휜다리가 심하거나 4기의 관절염 환자에게는 수술적인 치료가 더 적합할 수 있다”고 덧붙였다.
- 프롬바이오 “‘건기식·화장품·세포신약’ 삼박자로 탈모 공략할 것”[천연물, K바이오 도약 선봉]⑭
- 신종인플루엔자 치료제로 유명한 타미플루는 팔각회향이라는 중국의 천연물질을 활용, 개발돼 큰 성공을 거두었다. 아스피린, 탁솔도 천연물을 기반으로 한 치료제다. 일본에선 천연물질을 이용해 고지혈증 치료제 메바로친과 면역억제제 프로그랍을 개발했다. 세계 최초 항생물질인 ‘페니실린’도 푸른곰팡이에서 발견했다. 1940년대부터 현재까지 개발된 175개의 소 분자 항암제 중 약 75%가 천연물이다. 하지만 최근 몇 년 동안 대부분 대형 제약사는 천연물 신약 개발을 중단했거나 관련 연구비를 축소했다. 신약 개발에서 천연물은 극히 낮은 수율과 물질 공급이 어렵기 때문이다. 복잡한 화학구조로 합성이 어렵다는 것도 문제로 지적됐다. 이런 상황에서 지난 4월 보건복지부 등 11개 부처는 공동으로 보건의료기술육성 기본계획을 발표했다. 이 계획안의 골자는 천연물 신약의 개발 및 사업화다. 천연물은 동의보감·명심보감을 통해 이미 경험적인 안전성과 유효성이 입증했다. 독성이 낮다는 확실한 장점이 있다. 이데일리는 최근 정부 정책 기조와 천연물 신약의 장점을 살펴 국내 천연물 연구자 릴레이 인터뷰를 기획했다. 이번 취재는 한국과학기자협회가 지원했다. [편집자주][이데일리 김진호 기자]“2종의 서로 다른 천연물 기반 탈모 개선을 돕는 건강기능식품(건기식)과 화장품 각각 개발하고 있습니다. 여기에 지방 성체줄기세포 유래 모유두세포를 활용한 탈모대상 줄기세포 치료제의 전임상 연구도 수행했습니다. 건기식과, 화장품, 치료 신약까지 탈모 관련 전주기 관리 솔루션을 제시하려는 목표를 갖고 있습니다.”29일 이데일리와 만난 홍인기 프롬바이오(377220) 연구소장은 “탈모를 해결할 전주기 제품군을 통해 차기 성장동력을 만들기 위해 애쓰고 있다”며 이같이 말했다. 홍인기 프롬바이오 연구소장이 신규 개별인정형 원료 후보물질과 탈모 대상 줄기세포 신약개발 등 회사의 연구개발(R&D)사업에 대해 설명하고 있다.(제공=김진호 기자)2006년 설립된 프롬바이오는 현재까지 보스웰리아, 매스틱, 아프리카 망고종자, 크릴오일 등에서 얻은 추출물을 포함해 총 11종의 물질을 개별 인정형원료로 인정받았다. 2021년 코스닥 상장에 성공한 프롬바이오는 지난해 매출 993억원, 영업이익 8억9000만원을 기록하며 건기식 시장의 강소기업으로 순항하고 있다.특히 프롬바이오는 2014년 ‘보스웰리아 추출물의 관절 건강 기능성’과 ‘매스틱검의 위 건강 개선 기능성’ 등에 대해 국내 최초로 개별 인정형원료 지위를 획득한 바 있다. 올 3분기 기준 회사 제품 전체 매출(약 385억원)의 90% 이상을 ‘관절연골엔 보스웰리아’(265억8000만원)와 ‘위건강엔 매스틱’(86억8000만원)등에서 거둬들였다.홍 소장은 “개별인정형 원료의 독점권이 6년이라고 알려졌지만, 이 권리가 소멸되기 위한 조건이 하나 더 있다. 동종 기능성을 목적으로 50종 이상의 제품이 출시돼야 한다는 것이다”며 “ 보스웰리아 추출물이나 매스틱검 등과 관련한 제품 수가 아직 이 조건이 충족하지 못했기 때문에 6년이 지났음에도 우리의 독점권이 유지되고 있다”고 설명했다. 보스웰리아 추출물과 매스틱검 등이 회사의 주요 매출원으로 한동안 더 유지될 수 있다는 얘기다.프롬바이오가 차기 성장동력으로 내세우는 것은 단연 신규 개별 인정형원료 발굴이다. 홍 소장에 따르면 회사는 현재 6종의 천연물 추출물을 활용해 개별인정형원료 지위 획득을 위한 절차를 밟는 중이다. 여기에는 △FJU-UBS(관절건강. 보스웰리아 추출물) △FSD-LS(수면 건강, 흑하랑 추출물) △FJH-KO(혈행 개선, 크릴오일) △FHH-MG(모발 건강, 매스틱검 등 복합물) △FSG-CA(어린이 키성장,병풀추출물 등 복합물) △FBF-VA(체지방 감소, 팥순) 등이다.프롬바이오의 신규 개별인정형 원료 후보물질 개발 현황(제공=프롬바이오)이중 FJU-UBS와 FSD-LS, FJH-KO 등은 신약개발의 임상과 같은 인체적용시험을 진행 중이며, 나머지도 해당 시험 진입을 앞두고 있다. 홍 소장은 “지난해 12월 크릴오일을 식약처에서 개별인정형원료로 인정받아 올해 8월 ‘관절엔 크릴오일’을 출시했다”며 “이처럼 매년 1종 이상의 개별인정형원료 지위를 추가로 획득해 관련 제품까지 내놓는 것을 기본적인 연구개발 목표로 삼고 있다”고 말했다.그는 이어 “그외에 우리가 새롭게 시작하려는 것은 탈모 분야다”며 “탈모관련 화장품이나 건강기능식품은 현재 모두 고시형 원료를 쓴다. 우리는 차별화된 기능성을 인정받은 물질로 해당 시장에 공략하려는 것”이라고 설명했다.실제로 FHH-MG는 탈모 개선을 위한 건기식으로, 감태나무 추출물을 활용한 물질은 탈모화장품으로 개발하려는 중이다. 홍 소장은 “탈모 화장품의 경우 임상을 끝내서 제형만 잡으면 출시가 가능한 상태다”면서 “FHH-MG 역시 동물 실험까지 마치고 12월에는 인체적용시험에 들어갈 수 있을 것으로 보고 있다”고 말했다. 프롬바이오는 건기식 사업의 성공을 바탕으로 줄기세포 신약개발에 뛰어들겠다는 구상이다. 회사는 지방 유래 성체줄기세포에서 분화시킨 모유두세포에 대한 탈모 관련 연구를 수행하고 있다. 그는 “줄기세포에서 모유두세포 분화기술을 정립해 특허화했고, 이에 대해 국내 A사와 위탁생산개발(CDMO)을 진행하려는 작업도 막바지다”면서 “전체 신약개발 과정에 있어 초기 단계이지만, 관련 절차를 착실히 밟아 2025년 임상 진입을 목표로 움직일 예정이다”고 강조했다. 이어 “단순 건기식 기업을 넘어 탈모에 특화된 바이오기업으로 거듭나기 위해 연구력을 집중해 나가겠다”고 전했다.
- [전문의 칼럼] 1.2만 데이터 기반... 한국인 맞춤형 인공관절로 치료 만족도 높여
- [연세사랑병원 고용곤 병원장] 퇴행성 관절염은 무릎 뼈와 뼈 사이 연골이 닳는 질환으로, 대표적인 퇴행성 질환이다. 좌식문화가 발달한 우리나라는 특히 퇴행성관절염 환자가 많다. 양반다리나 쪼그려 앉는 습관이 무릎 안쪽에 하중을 가해 부담이 가중되며 퇴행성관절염을 촉진한다. 연세사랑병원 고용곤 병원장퇴행성관절염 말기에 이르면 하나의 치료법이 남는다. 바로 ‘인공관절 수술’이다. 인공관절 수술은 닳아버린 연골과 관절을 대신할 인공관절을 삽입하는 수술이다. 1960년대에 시작된 이 수술은 최근 3D 시뮬레이션 수술, 로봇 수술, 내비게이션 수술 등 다양한 기술과 접목돼 정확도가 높아졌다. 그러나 현재 국내에서 사용하는 대부분의 인공관절은 서양에서 개발돼 동양인의 신체에 적합하지 않다는 지적이 많다. 최근에는 실제 한국인 1만2,300여 명의 데이터를 바탕으로 설계된 인공관절이 개발됐다. PNK 인공관절은 ‘Preservation of Normal knee Kinematics’ (정상 무릎 운동학의 유지)라는 콘셉트를 기반으로 개발됐다. 말 그대로 수술 후에도 정상 무릎처럼 움직일 수 있는 범위를 최대한 복원하겠다는 의지를 담은 것이다. 실제 한국인의 무릎을 데이터로 만들었기 때문에 환자 적용시 만족도가 높다. 병원 의료진이 환자를 위해 머리를 싸맨 끝에 만들어낸 결과다. PNK 인공관절의 특징 중 하나는 세분화된 사이즈이다. 사이즈가 기존 인공관절에 비해 됐기 때문에 각자의 신체 사이즈에 더 잘 맞는 인공관절을 사용할 수 있다. 또한 다양한 베어링를 이용해 기존의 적은 베어링을 이용했을 때 사이즈에 따라 무릎을 굽히는 각도가 국한되던 문제를 해결했다. 150도 고굴곡이 가능하기 때문에 좌식생활을 하는 한국인에게 적합하기도 하다. 앞서 개발된 것이 후방십자인대를 제거하는 PS 타입이며, 최근에는 후방십자인대를 보존하는 CR 타입이 나왔다. PS 타입을 먼저 개발한 이유는 후방십자인대를 보존하는 것이 무릎을 구부리는 데 도움이 되기 때문이다. 국내 인공관절 수술 환자의 90%는 후방십자인대를 보존하는 PS 타입을 사용한다.그러나 입식 생활을 하는 미국인들은 PS 타입을 구태여 사용할 필요가 없다. 실제로 PS타입과 CR타입이 각각 51%, 49%로 비슷한 점유율을 보인다. 그동안 인공관절 수술은 대부분 수입품에 의존해왔다. 그러나 PNK 인공관절을 개발함으로써, 보다 한국인에 맞는 국산 인공관절로 만족도를 높일 것이란 기대가 크다. 국내 뿐 아니라 수출도 원활하게 이뤄질 것으로 보인다. 인공관절 수술은 결국 수술 후 만족도에 수술의 성패가 갈린다. 작은 디테일이 만족도를 결정하는 만큼, 한국인의 데이터를 기반으로 만들어진 ‘한국형 인공관절’이 환자들의 만족도를 보장할 것이라고 기대한다. 물론, 인공관절 임플란트가 수술 후 만족도를 결정하지는 않는다. 의료진의 실력도 그만큼 뒷받침돼야 한다. 의사로서 수술을 잘하는 것에만 그치지 않고, 어떻게 하면 환자의 만족도를 높일 수 있을까 고민하는 것은 일종의 ‘숙명’이라고 생각된다. 앞으로도 국내 환자의 수술 후 만족도를 높이기 위해 인공관절 국산화를 넘어 다양한 방법을 강구해 나갈 것이다.
