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- 악성 뇌종양 ‘교모세포종’, 예후예측 바이오마커 및 치료법 발견
- [이데일리 이순용 기자]대표적인 난치암인 교모세포종의 예후를 예측할 수 있는 바이오마커와 치료법이 개발됐다. 이에 따라 악성 뇌종양 교모세포종 환자들의 유전단백체 데이터를 기반으로 예후를 예측하고 맞춤형 치료제 제공이 가능할 것으로 기대되고 있다. 연세대 의과대학 의생명과학부 김현석 교수와 KIST 이철주 책임연구원, 삼성서울병원 남도현 교수 연구팀은 다기관 공동연구를 통해 악성 뇌종양의 예후를 예측할 수 있는 바이오마커와 치료제를 발견했다고 밝혔다.과학기술정보통신부 포스트게놈다부처유전체사업, 중견연구자지원사업 및 바이오의료기술개발사업과 보건복지부 선도형 특성화연구사업의 지원을 받은 이번 연구결과는 국제학술지 네이처 커뮤니케이션즈(Nature Communications) 최신호에 게재됐다.교모세포종은 뇌에 발생하는 악성뇌종양 중 가장 흔한 뇌종양이다. 수술적 치료가 가장 중요하며 표준치료로 수술 후 항암치료, 방사선치료 등을 병행하지만 예후가 좋지 않다. 특히 이소시트르산탈수소효소(IDH)에 유전자 변이가 없는 야생형 교모세포종의 경우 전체 교모세포종 중 90%를 차지하는데 예후가 나쁘며 치료제도 없는 것으로 알려져 있다.교모세포종 예후예측과 맞춤형 치료제 개발을 위해 주로 유전체(DNA), 전사체(RNA) 수준의 연구들이 진행돼왔지만 교모세포종의 예후예측과 치료에는 큰 도움이 되지 못하는 실정이다.연구팀은 교모세포종 50종의 시료를 질량분석(Mass Spectrometry) 기반 프로테오믹스 방법으로 분석해 최초로 대규모 교모세포종 단백체 데이터를 확보했다. 확보된 단백체 데이터와 동일 시료로부터 수집한 유전전사체에 대해 약물 반응 데이터 통합 분석을 시행했다. 분석결과, IDH 야생형 악성 교모세포종이 당대사, 면역조절, 종양기원이 다른 두 개의 GPC(GBM Proteomic Cluster, 교모세포종 단백체 클러스터) 그룹으로 분류됨을 확인했다.GPC1의 경우 악성 예후 바이오마커인 FKBP9의 발현이 높고, 종양기원세포의 특성이 강하며 면역관문억제제의 표적인 PD-L1의 발현이 높은 특성이 있다. 반면 GPC2의 경우 좋은 예후 바이오마커인 PHGDH(세린 대합성 대사 효소)의 발현이 높고 대사적으로 산화적인산화 단백질 발현이 높은 특성을 보였다.IDH 야생형 교모세포종은 단백체 특성(왼쪽)에 따라 두 개의 아형으로 분류가 되며 (가운데), 서로 다른 당대사 특성을 보인다 (오른쪽).연구팀은 분석된 두 그룹을 대상으로 치료적 관점에서 각 단백체 아형에 따라 적합한 표적치료제를 제시했다. GPC1 종양유래 암세포의 경우 비스투세르팁(Vistusertib, AZD2014; mTORC1/2 복합차단제)와 탄두티닙(tandutinib; PDGFR 억제제), 크리조티닙(crizotinib; ALK, MET, ROS1 억제제)에 대한 치료반응이 높게 나타났다. GPC2 종양유래 암세포의 경우 Hedgehog 억제제인 에리스모데집(erismodegib)과 pan-ERBB억제제인 카너티닙(canertinib)에 대한 반응이 좋은 것을 확인했다. 특히, 가장 예후가 나쁠 것으로 예측된 PHGDH 음성 환자군에서 mTORC1/2 이중 억제제인 비스투세르팁(Vistusertib, AZD2014)가 좋은 치료 효과를 보임을 환자 유래 단일세포 실험 데이터를 통해 확인했다.또한 연구팀은 독립적인 세브란스 교모세포종 코호트연구와 종양구 침윤 실험을 통해 PHGDH 효소 발현에 따른 환자의 예후 및 침윤 정도를 평가했다. 그 결과, PHGDH 발현이 높고, 암줄기 세포 마커인 Nestin 단백질의 발현이 낮은 환자군이 상대적으로 양호한 예후를 보였다. 또한, 교모세포종 암세포에서 PHGDH를 과발현시켰을 때 종양구의 침윤이 유의하게 감소함을 확인했다.
- [임상의 맥]②3상까지 10% '바늘구멍'...통과해도 퇴출·실패 위험
- 셀트리온 연구진이 신종 코로나바이러스 감염증(코로나19) ‘항체 치료제’ 개발에 몰두하고 있다.(사진=셀트리온)[이범진 아주대 약학대학 교수·아시아약학연합(AASP) 회장·노희준 기자] 코로나19 항체 치료제를 개발 중인 셀트리온(068270)은 이달 초 동물시험 첫 단계를 성공했다. 셀트리온은 족제비 일종인 패렛을 몇 그룹으로 나눠 개발 중인 약물을 투여하고 약물을 투입하지 않는 대조그룹과 비교했다. 그 결과 약물 투여 그룹에서 대조그룹보다 콧물·기침 등의 증상이 사라지고 활동성이 높아지는 개선 효과를 확인했다. 일단 신약 후보물질을 발굴하면 신약개발은 이 같은 동물실험부터 시작한다. 이를 임상의 앞선 단계라는 뜻에서 전임상이라 부른다. 혹은 사람을 대상으로 하는 임상이 아니라는 의미에서 비임상이라고 한다. 전임상 단계에서는 개발한 신약후보 물질을 사람에게 투약하기 전 쥐와 비글견, 토끼같은 동물에게 사용해 부작용, 독성, 효과 등을 파악한다. 전임상에는 통상 3~4년 정도가 걸리며 임상 비용의 10%가 들어간다. 성공확률은 편차가 크지만 평균 50%다. 이후 건강한 사람을 대상으로 임상 1상을 진행한다. 바로 환자에게 투여하기에는 위험 부담이 따르기 때문이다. 통상 후보물질 약물을 약 20~80명 정도의 건강한 사람에게 투여해 안전하게 사용될 수 있는 용량과 체내로 약물이 흡수되는 정도를 평가한다. 이를 통해 치료효과를 추정하는 것이 목표다. 대체적으로 임상 1상은 성공확률은 64.5%로 임상 1상을 통과하는 것은 매우 어려운 것은 아니다. 임상 1상은 통상 1년반이 걸리고 전체 임상비용의 12% 정도가 든다.(자료=하나금융투자증권)◇ 2상부터 고난이도 단계 진입....기술수출 양면성 주의해야문제는 임상 2상부터다. 임상 2상은 대상질환 중 조건에 부합하는 100~200명의 소규모 환자를 대상으로 단기간 동안의 약물 효과와 부작용을 검토한다. 또 임상 3상에 돌입하기 위한 최적용법 용량을 추정하고 설계한다. 대상질환과 약물의 특성에 따라 다르지만, 통상 임상2상에는 2~3년이 걸리고 전체 임상비용의 19%가 사용된다. 임상 2상의 벽은 높다. 실제 임상 2상의 성공확률은 32.4%정도로 임상 단계에서 가장 낮다. 일례로 난공불락으로 평가되는 치매 치료제를 개발하기 위해 천연물 후보물질(DHP140)을 가지고 개발에 나섰던 대화제약(067080)은 임상 2상의 벽을 넘지 못했다. ‘DHP140’는 초기 치매에 해당하는 경증 환자를 대상으로 한 임상에서 알츠하이머병 평가척도(ADAS-cog) 점수가 오리저널 약물인 도네페질의 단독 투여 대비 유의하게 개선되는 효과가 확인돼 기대를 모았다. 하지만 효과가 대조의약품에 비해 통계적 우월성을 입증하지 못했다. 회사는 결국 지난해 9월 임상 2상 중단을 선언했다. 반대로 임상 2상이나 3상에서 기대하지 않았던 새로운 효능이 나타나 사업계획을 변경하는 경우도 있다. 가령 코로나19로 치료제로 가장 먼저 치료효과가 확인된 ‘렘데시비르’도 에볼라 치료제로 개발하려다 임상2상에서 효과를 입증하지 못했다가 코로나19 국면에서 코로나 치료제 효과가 확인돼 부활한 경우다.시판허가를 얻기 위한 마지막 임상단계는 임상 3상이다. 이 과정이 성공적으로 끝나면 약 판매가 가능하다. 임상 3상은 최소 수백 명에서 수천명의 대규모 환자를 대상으로 장기간 약물 투여시의 안정성과 유효성을 검토한다. 또 용량과 그에 대한 반응 관계도 확립한다. 임상 3상은 통상 3~4년이 걸리고 전체 임상비용의 59%를 소비한다. 성공확률은 60.1%정도다. 지난해 국내 제약 바이오 기업은 임상 3상에서 성장통을 겪어야 했다. 면역항암제 개발에 기대를 받았던 신라젠은 지난해 8월 간암을 대상으로 한 신약 항암제 후보물질 ‘펙사벡’ 개발을 접은 바 있다. 임상 3상 중간점검(무용성 평가)에서 약 효능 등이 입증되지 않아 ‘중단 권고’를 받았기 때문이다. 당뇨병성 신경병증 치료제 개발에 나선 헬릭스미스 역시 지난 2월 후보물질 ‘엔젠시스’가 첫번째 임상 3상에서 위약 대비 통계적으로 유의미하지 않아 임상에 성공하지 못했다고 발표했다. 다만, 헬릭스미스는 임상 3상을 다시 개시한다고 최근 밝혔다. 임상과 관련해 함께 봐야 할 것은 후보물질의 기술수출이다. 국내 제약 바이오 기업은 독자 임상 수행보다는 전임상 단계나 임상 1상단계에서 주로 신약 후보물질을 글로벌 대형제약사에 기술이전하는 경우가 많다. 국내 제약·바이오기업의 규모와 역량을 고려할 때 독자 임상에 뒤따르는 위험과 비용 부담이 크기 때문이다. 기술수출을 하면 개발 위험을 피하면서도 개발 진전에 따른 단계적 기술료(마일스톤)와 경상기술료(로열티) 등을 챙길 수 있다. 문제는 기술수출에는 항상 반환 위험성이 도사리고 있다는 점이다. 후보물질을 가져간 글로벌 제약사는 언제든 ‘될성싶은 떡잎’이 실제 효과가 없거나 경쟁 약물이 먼저 시장에 출시되는 경우 등에는 후보물질을 돌려준다. 중간에 개발이 어그러지는 경우다. 기술수출한 회사 입장에서는 큰 낭패다. 지난달에는 한미약품이 글로벌 제약사 사노피에 임상 1상단계에서 3조7000억원 규모로 기술이전했던 당뇨 신약 후보물질(‘에페글레나타이드’)이 임상 3상 도중 반환됐다. 기술수출과 달리 국내에서 모든 임상 단계는 물론이고 미국 FDA 신약 품목허가와 신약 출시까지 국내 제약· 바이오 기업이 100% 독자적으로 해낸 사례는 SK바이오팜의 뇌전증 신약 ‘세노바메이트’가 유일하다. 세노바메이트가 후보물질 발굴(2001년)에서 미국 시판(2020년)까지 걸린 기간은 19년이다. 이 기간 신약 개발의 불확실성을 버텨낼 수 있는 것은 SK라는 대기업이 있었기 때문이라는 분석이다.◇ 3상 통과해도 시판후 조사 남아....시장성공의 또 별개임상 3상을 완수한 후 신약이 시장에 출시됐더라도 안심할 일은 아니다. 시판 후 안전성 · 유효성 검사를 말하는 시판후 조사(임상4상)가 남아있다. 이 과정에서는 신약이 시장에서 불특정 다수의 대규모 환자집단을 대상으로 판매되는 동안 약물 안전성에 대해 지속적으로 감시한다. 잊지 말아야 하는 것은 임상에 성공한 약이 모두 시장에서 성공하는 것은 또 아니라는 점이다. 실제 국내 신약은 이제까지 30개가 개발됐지만 이 중에서 실제 매출 창출 성과를 낸 것은 소수다. 보령제약(003850)의 고혈압 치료제 ‘카나브정’, LG화학(051910)의 당뇨병 치료제 ‘제미글로정’, 일양약품(007570)의 항궤양 치료제 ‘놀텍정’, HK이노엔의 위식도역류질환 치료제 ‘케이캡정’ 등이 성공 신약으로 평가된다.이렇듯 신약 개발과정의 리스크는 개발 전단계에서 매우 다양하다. 때문에 투자자는 임상시험 단계에서 신약의 효능, 부작용 등에 대한 검증과 개발된 신약이 기존 약품보다 효능과 가격에서 우수한지 등을 함께 고려해야 한다. 결국 투자자는 신약개발에서 다양한 리스크 파악과 각 단계별 명확한 관전 포인트, 결정 기준을 정하고 그에 따라 임상시험 데이터를 분석해 투자해야 할 것이다.◇이범진 교수는....△1980~1984 서울대 약학대학 제약학과 학사 △1984~1986 서울대 약학대학 약학과 석사 △1988~1993 미국 Oregon 주립대 약학대학 약학박사 △2012~2020 아주대 약학대학 교수 △2013~ 현재 한국마약퇴치운동본부 마약퇴치연구소 소장/부이사장 △2018~2020 국무조정실 마약류대책협의회 민간위원 △2019년 한국약제학회 회장 △2019~현재 (사)건강소비자연대 총재 △2020~ 현재 아시아약학연합(AASP) 회장
- [아는 것이 힘]손발 감각 무뎌지고 아프면 `말초신경병` 의심을
- [이데일리 이순용 기자] 몇 해 전 젊은 여성 가수가 고백해 화제가 되었던 말초신경병은 손발이 저리거나 감각이 떨어지고, 통증이 지속적으로 나타나는 질환을 말한다. 보통 혈액순환 문제로 생각하기 쉽지만, 실제로는 혈액순환장애는 매우 드물고 말초신경병인 경우가 대부분이다. ◇원인질환 매우 다양, 정확한 진단 중요말초신경병은 말초신경이 여러 원인에 의해 손상을 받아 이상이 발생하는 질환이다. 국소적 원인으로 생기는 단일신경병에서부터 광범위하게 이상이 생기는 다발신경병까지 형태가 다양하다. 단일신경병은 손목터널증후군과 종아리신경병이 대표적이며, 다발신경병은 당뇨병에 의한 경우가 가장 흔하고, 항암제 등 약물, 면역체계 이상, 갑상선 저하증 등 전신질환이 뒤를 잇고, 유전신경질환, 비타민 부족이나 알코올중독, 영양결핍에 의해 생기기도 한다. 원인 질환이 많고 증상도 원인 질환에 따라 각기 다르며, 같은 질환이라도 환자마다 증상이 다를 수 있어 진단이 매우 어렵다. 말초신경병 전문병원에서조차 말초신경병 환자의 25%에서 원인을 밝혀내지 못하기도 한다. 김상범 강동경희대병원 신경과 교수는 “따라서 정확한 진단을 위해서는 전문적인 신경과 진료가 중요하다”며 “발병원인을 찾기 위한 혈액·소변검사, 신경부위와 특성을 파악하기 위한 신경근전도·자율신경·신경초음파검사를 통해 진단한다”고 말했다. ◇통증·저림·감각이상 등 다양한 증상손발이 저리거나 감각이 둔해지고, 화끈거림과 함께 바늘로 찌르는 통증이 주 증상이다. 혈액순환장애와 많이 헷갈릴 수 있는데, 혈액순환장애는 통증이 주로 나타나며, 손가락 끝이 차고 찬물에 손을 넣으면 손끝이 하얗게 변한다. 반면 말초신경병은 통증뿐만 아니라 화끈거림, 욱신거림, 저림, 시림, 얼얼함 그리고 먹먹하고 무딘 느낌 등 다양한 증상으로 나타난다. 원인에 따라 치료법도 달라진다. 당뇨병다발신경병은 엄격한 혈당조절과 고지질혈증 등의 동맥경화 위험인자들을 조절해야 한다. 비타민결핍 신경병인 경우에는 비타민을 보충하며, 길랭바레증후군이나 만성염증탈수초다발신경병과 같은 면역이상 염증다발신경병은 면역글로불린이나 스테로이드를 사용하여 운동감각 이상을 현저하게 개선할 수 있다. 말초신경병은 증상이 만성화되면 나중에는 약물치료 효과가 떨어질 수 있기 때문에 발병초기 신경병통증에 효과적인 약물을 사용하여 적극적으로 치료해야 한다. ◇생활 속 말초신경병 예방법 말초신경은 한 번 손상되면 이후 회복에 시간이 오래 걸리기 때문에 평소에 예방하는 노력이 필요하다. 김상범 교수는 “말초신경에 독이 되는 술과 담배는 반드시 끊어야 한다. 당뇨병 환자는 철저한 혈당관리가 가장 중요하다”면서 “손목터널증후군이나 종아리 신경병은 신경이 눌리지 않도록 습관적인 손목 꺾임이나 다리를 꼬거나 쪼그려 앉는 자세는 가능하면 피하는 것이 좋다”고 조언했다. 김상범 교수가 손발저림과 통증이 계속돼 병원을 찾은 환자에게 말초신경병에 대해 설명하고 있다.
- 엔지켐생명과학,글로벌신약 특허 등록 100건 돌파
- [이데일리 류성 기자] 엔지켐생명과학이 세계 20여개국에 보유한 글로벌신약 특허 등록이 100건을 돌파하는 쾌거를 이뤄냈다.엔지켐생명과학은 24일 미국, 중국, 일본, 프랑스, 독일, 스위스, 영국, 스페인 등 세계 20여개국 특허청으로부터 신약개발과 기술 라이선스에 필수적인 ‘글로벌 신약’ 관련 국내외 특허 101건을 등록했다고 밝혔다. 엔지켐생명과학(183490)이 확보한 특허는 글로벌 신약 EC-18의 기술과 관련해 EC-18 유도체 물질, 제법, 세계 최초 PETA 염증성 질환 치료 작용기전, 코로나19 감염병, 항암, 비알콜성지방간염(NASH), 구강점막염, 호중구감소증, 급성방사선증후군등이다.엔지켐생명과학은 글로벌신약 관련 특허 101건을 포함, 원료의약품 관련 특허 10건, 조영제 관련 특허 2건을 등록해 모두 113건의 등록된 특허를 보유하고 있다. 여기에 이 회사는 현재 글로벌 신약특허 68건과 원료의약품 2건, 조영제 14건 등 총 84건의 특허를 출원한 상태여서 올해 150건 이상의 특허 등록을 달성할 것으로 기대하고 있다. 손기영 엔지켐생명과학 대표는 “2020년 1분기 기준으로 매출액 대비 연구개발비가 35%를 넘어설 정도로 글로벌 신약개발 기술과 관련 지적재산권 확보에 집중 투자해 왔다”면서 “비알콜성지방간염 및 면역항암제병용치료제 기술라이센싱과 코로나19 감염병, 구강점막염(CRIOM), 호중구감소증(CIN)과 급성방사선증후군(ARS) 적응증 임상 2상을 성공시켜 글로벌 바이오제약기업으로 도약할 것”이라고 말했다.손기영 엔지켐생명과학 대표. 이데일리DB