미토콘드리아 기능 조절의 새로운 기전 규명

[이데일리 이순용 기자] 경북대병원 내분비대사내과 이인규 교수, 전재한 교수 연구팀(공동 1저자 쎄미스 쏘우담, 딥안잔 찬다)이 세포의 에너지 공장이라 일컫는 미토콘드리아 역동성 조절의 새로운 기전을 규명했다.

미토콘드리아는 세포 활동에 필요한 에너지를 생산하는 소기관으로서, 노화(퇴행성 신경 질환), 암, 당뇨병, 비만, 각종 염증성 질환에서 그 기능이 감소해 있을 뿐 아니라 형태가 과도하게 분절된 양상으로 존재하는 것이 알려져 있다. 그러나, 미토콘드리아의 형태 및 기능이 변화하는 근본적인 원인은 알려지지 않았다.

이번 연구팀은 피루브산 탈수소효소 키나아제4(Pyruvate dehydrogenase kinase 4; PDK4)라는 미토콘드리아 효소가 대사·염증 질환 및 암 질환 등에서 그 발현이 증가해 미토콘드리아 분절 유발 단백질인 Dynamin-related protein 1(Drp1)의 미토콘드리아 이동을 증가시키는 것도 확인했다. 그 기전을 규명하기 위한 인산단백체학 연구를 시행한 결과 PDK4가 어댑터 단백질 septin2를 직접적으로 인산화시킴을 확인했다.

샤르코마리투스병은 운동 신경과 감각 신경 손상을 초래하는 희귀 유전성 난치 신경 질환으로, 그 아형 중 IIa는 mitofusin2 (Mfn2)의 돌연변이가 원인으로 알려져 있으며, 신경세포 미토콘드리아의 과분절 및 기능 저하가 관찰된다. 이러한 Mfn2 결핍 세포에서도 PDK4나 septin2를 저해하면 미토콘드리아의 형태와 기능이 보존됨을 확인했다. 또한, 환자 폐암 조직에서 정상 폐 조직에 비해 미토콘드리아 분절 증가, 기능 감소가 있으며, PDK4의 발현과 septin2의 인산화가 증가됨을 확인했고, PDK4를 결핍시키면 폐암 세포주의 성장이 의미 있게 둔화됨을 증명했다.

이인규 교수는 “암이나 난치성 신경 질환의 발병 기전에 미토콘드리아의 분절이 중요하고, 이를 저해하는 것이 이러한 난치성 질환을 개선할 수 있음을 밝혔다는 점에서 본 연구의 의의가 있다. 난치성 질환을 앓고 있는 환자들에게 도움이 될 PDK4 저해제를 개발하여 실용화하는 것이 다음 연구의 목표”라고 밝혔다.

이번 연구 성과는 과학기술정보통신부·한국연구재단 중견 사업 지원으로 수행되었으며, 세계적 학술지인 미국국립과학원회보(PNAS, Proceedings of National Academy of Sciences)에 최근 게재됐다.

Pyruvate dehydrogenase kinase 4 (PDK4)가 미토콘드리아 효소 피루브산탈수소효소(PDC)를 저해하는 전통적인 역할 외에도, 미토콘드리아 어댑터 단백질 septin2를 인산화시킴으로써, 미토콘드리아 분절 유발 단백질 Dynamic-related protein 1 (DRP1)을 미토콘드리아로 소환함으로써, DRP1에 의한 분절을 촉진시키는 역할이 공존함.