미토콘드리아 기능 조절을 통한 염증성 장 질환 새로운 치료법 제시

[이데일리 이순용 기자] 경북대병원 내분비대사내과 이인규 교수, 소화기내과 김은수 교수(이상 교신저자), 경북대학교 대사질환 및 노화연구소 이호열 박사, 칠곡경북대병원 내분비대사내과 전재한 교수(이상 1 저자)가 장의 CD4 T 세포의 미토콘드리아 기능 조절을 통한 염증성 장 질환 개선 기전을 규명했다.

미토콘드리아는 세포 활동에 필요한 에너지를 생산하는 소기관으로서, 노화, 암, 당뇨병, 비만, 각종 염증성 질환에서 그 기능이 감소하는 것으로 알려져 있다. 연구팀은 피루브산 탈수소효소 키나아제4(Pyruvate dehydrogenase kinase 4; PDK4)라는 미토콘드리아 효소가 염증성 장 질환 환자의 조직에서 증가하는 것에 착안하여, 키나아제4를 염증성 장 질환 생쥐 모델에서 저해하였고, 염증성 장 질환이 개선됨을 확인했다.

특히 CD4 T 세포에서 키나아제4를 결핍시켰을 때 미토콘드리아 기능이 회복되면서, 염증성 T 세포인 Th17 세포로의 분화가 억제되고, 염증을 개선하는 Treg 세포로의 분화가 촉진됨을 규명했다.

연구자들은 키나아제4가 CD4 T 세포 내에서 세포소기관 미토콘드리아와 소포체 사이의 막 구조인 MAM(mitochondria-associated ER membrane)에 위치해 두 소기관 사이 칼슘의 이동을 촉진시킴으로서, 궁극적으로 세포질의 칼슘 농도를 증가시키고, NFAT1(Nuclear Factor of Activated T-cell 1)이라는 T 세포 전사 인자를 조절함을 규명했다. 마지막으로, 연구자들이 개발 중인 키나아제4 저해제를 염증성 장 질환 생쥐 모델에 투여했을 때, 염증성 장 질환이 개선됨을 확인했다.

PDK4를 장의 CD4 T 세포에서 저해하면, 미토콘드리아와 소포체 사이의 칼슘 이동을 저해함으로써, 세포질의 칼슘 농도를 낮춤으로써, 전사인자인 NFAT1을 감소시킴으로써, 염증성 Th17 세포로의 분화를 저해하고, 항염증성 세포인 Treg 세포로의 분화를 촉진함으로써 염증성 장 질환을 개선할 수 있음.

이인규 교수와 김은수 교수는 “기존의 면역 억제제와는 차별화된 기전으로 미토콘드리아 기능 및 대사의 조절을 통한 염증성 장 질환의 치료 가능성을 확인한 것이 이번 연구의 의의”라고 밝히면서 “염증성 장 질환 치료에서 기존 약제의 제한점을 극복하고 새로운 기전으로서 키나아제4 저해제의 병용 투여 효과를 확인하는 것이 후속 연구의 목표”라고 밝혔다.

이번 연구 성과는 미국 소화기 학회 기초 연구 공식 잡지인 세포 및 분자 소화기학 및 간장학(Cellular and Molecular Gastroenterology & Hepatology)에 온라인 게재됐으며, 연구의 혁신성을 인정받아 2023년 1월 호에 해당 잡지 표지를 장식할 예정이다.