보툴리눔톡신 제품, 저분자량에 저불순물 순도 경쟁

[이데일리 이순용 기자] 신경마비 독소를 이용해 이마·미간·눈가 등의 주름을 제거하는 데 애용되고 있는 보툴리눔톡신에 순도 경쟁이 가열되고 있다. 복합단백질이 적을수록, 비활성 뉴로톡신 함량이 낮을수록 항체가 덜 생겨 치료효과가 높아진다는 게 최근 정설로 받아들여지고 있어서다.

보툴리눔톡신은 미용 개선 유지 효과가 3~6개월에 불과한 까닭에 제제의 특성상 반복적으로 시술받아야 한다. 보툴리눔톡신은 일종의 신경독소 단백질로 자꾸 맞으면 항체가 생기고 내성이 생겨 더많은 양을 맞아야 초기 치료에 나왔던 효과를 볼 수 있다. 그러다보면 신경독이 목표한 부위가 아닌 전신에 영향을 줘 두통, 현기증, 오심, 부종, 얼굴불퉁불퉁해짐, 피부발진, 근육탄력 저하, 호흡저하 등의 부작용을 끼칠 수 있다.

보툴리눔톡신 주사로 생기는 중화항체가 최소화되려면 치료효과를 일으키는 ‘뉴로톡신’의 순도가 높아야 하며 뉴로톡신과 결합된 불순물이라 할 수 있는 복합단백질이 극소화돼야 한다.

의료계·바이오업계에 따르면 현재 국내서 시장점유율이 높은 주요 보툴리눔톡신 제품은 죄다 분자량이 900kDa 안팎이다. 한국엘러간의 ‘보톡스’, 메디톡스의 ‘메디톡신’, 휴젤의 ‘보툴렉스’, 대웅제약의 ‘나보타’ 등이 이에 해당한다. 일반적으로 톡신의 치료효과(신경마비 작용)를 발휘하는 것은 900kDa 전체 분자량 중 150kDa에 해당하는 ‘뉴로톡신’ 부분이다. 나머지 750kDa은 치료효과와 무관한, 오히려 효과발현에 지장을 주는 복합단백질이 차지하고 있는 셈이다.

서구일 모델로피부과 원장은 “과거에 엘러간이 900kDa 이하의 분자량을 가진 제품은 신경에 너무 잘 퍼져 위험하다는 논리로 경쟁제품을 공격했는데, 최근엔 쥐 실험을 통해 포유류의 위내 강산성 환경에 적응하기 위해 보툴리눔 세균이 진화하는 과정에서 복합단백질이 생성되는 것으로 밝혀지면서 분자량이 낮은 제품일수록 치료효과가 높다는 게 정설로 받아들여지고 있다”고 설명했다.

기존 보툴리눔톡신 제품은 순수 뉴로톡신에 7~8개의 복합단백질이 결합돼 있는 형태다. 뉴로톡신만 남기고 나머지 복합단백질의 분자량을 줄이는 것은 복합단백질에 의한 내성발현, 효과감소, 부작용 리스크를 벗어날 수 있는 방안으로 중대한 경쟁요소로 부각되고 있다.

현재 글로벌 시장에서는 멀츠의 ‘제오민’이 150kDa로 가장 높은 톡신 순도를 보이고 있다. 배양한 보툴리눔톡신에서 복합단백질과 동물 유래 단백질을 배제하고 순수 뉴로톡신만을 정제해내는 공법을 채용하고 있기 때문이다. 다음으로 프랑스 입센의 ‘디스포트’가 500~750kDa의 분자량을 보이고 있다. 멀츠 측은 제오민으로 인한 내성발현 보고 건수는 현재까지 ‘제로(0건)’라고 자부하고 있다.

이런 트렌드에 맞게 국내서는 메디톡스가 유일하게 150kDa의 ‘코어톡스’를 개발했다. 이에 대웅제약과 휴젤도 차세대 제품을 준비하고 있는 것으로 알려졌다. 후발주자인 휴온스도 제품 개발 의지를 내비치고 있다.

지난달엔 복합단백질 개념 외에 또다는 ‘불활성’ 뉴로톡신 개념이 발표돼 순도 경쟁에 기름을 끼얹었다. ‘Clinical, Cosmetic and Investigational Dermatology’ 2018년 11호에 게재된 국내외 5개 보툴리눔톡신 제품의 불활성화 뉴로톡신 함량 비교 연구에 따르면 불활성된 뉴로톡신은 제오민이 416pg(피코그램, 1조분의 1그램)으로 가장 적게 나타났다. 이에 비해 보툴렉스는 844pg, 나보타 754pg, 메디톡신 575pg, ‘렐라톡스’(Relatox·러시아 마이크로젠(microgen)사 제품)는 578pg을 각각 함유하고 있는 것으로 조사됐다. 이번 연구는 한 바이알(vial, 주사제 유리용기) 당 100단위를 담은 동일 용량으로 비교했다.

독일 로스톡대 더크 드레슬러(Dirk Dressler) 교수는 “뉴로톡신 정제과정에서 항상 일정량은 불활성 상태로 남기 마련”이라며 “불활성이 위험한 것은 아니지만 치료에는 도움이 되지 않으며, 항체 생성의 위험을 증가시키므로 이를 최소화하기 위한 노력을 기울여야 한다”고 설명한 바 있다. 이런 이유로. 비활성 보툴리눔 뉴로톡신 인자를 가증한 최소화 시키는데 모든 노력은 집중된다. 제오민의 이러한 요구를 명백히 달성하였으며, 제오민의 비활성 보툴리눔 뉴로톡신이 함량이 다른 모든 보툴리눔톡신 약물들보다 현저하게 낮다. 그래서 우리는 항체생성의 위험성이 가장 낮을 것으로 기대할 수 있다.

‘제오민’은 세계 최초로 복합단백질을 제거한 보툴리눔톡신으로 미간, 눈가, 이마 주름 등 총 3개 부위의 안면주름 개선에 대한 적응증을 보유하고 있다. 비활성 뉴로톡신도 가장 적게 함유했다는 평가를 받고 있다.

서구일 원장은 “보툴리눔톡신의 사용량과 빈도가 증가하는 데다가 소량을 쓰는 안면미용시술에 그치지 않고 체형교정(하체비만 등), 얼굴리프팅 등 1회 사용량이 많이 드는 시술이 증가하면서 제제의 내성 발현이 중요한 이슈가 되고 있다”며 “보툴리눔톡신에 혼입된 복합단백질이 적을수록 항체가 생길 위험성이 줄어든다”고 강조했다.