신개념 당뇨병치료제…개발 가능성 '활짝'

[이데일리 이순용 기자] 40년 동안 꾸준하게 효모에 대해 연구해 온 일본 도쿄공업대 오스미 요시노리 (大隅良典) 교수는 세포의 ‘자가포식 (autophagy)’이라는 현상의 분자 수준의 기전을 발견해 지난 2016년 노벨 의학·생리학상을 수상했다.

자가소화작용이라고도 불리는 자가포식은 기능이 상실된 미토콘드리아 등 세포 소기관과 변성 단백질, 축적된 지방을 분해하여 세포 내부 항상성과 세포 생리 기능을 유지하는 과정이다. 오스미 교수의 발견 이후, 세계 여러 학자들에 의해 자가포식이 정상적으로 조절되지 않으면 퇴행성 신경질환 및 암 등 여러 질병이 발병한다는 것이 밝혀졌으며 자가포식을 조절할 수 있다면 다양한 분야에서 활용될 것이란 예측이 있었다.

자가포식 작용을 조절하는 새로운 자가포식 증진제가 우리나라 연구진에 의해 발굴됐고, 이 물질이 당뇨병 치료효과를 갖고 있음이 연구 논문을 통해 밝혀졌다.

연세대 의과대학 의생명과학부 이명식 교수팀(내분비내과)은 지난 10 년 간 자가포식과 당뇨병의 관계를 연구하여 자가포식의 결핍이 비만 관련 당뇨병의 발생에 중요한 원인임을 세계 최초로 규명한 바 있었다. 이 결과를 바탕으로 이명식 교수팀은 자가포식 활성을 증진시키면 당뇨병 및 대사증후군 치료가 가능할 것이라는 가설을 세우고 새로운 자가포식 증진제를 발굴해 당뇨병 치료제를 개발하는 작업에 돌입했다.

(그림 1) 자가포식 증진 물질(MSL)의 세포내 작용과 대사질환 개선 흐름도

연구팀은 한국화학연구원에서 제공받은 총 7,520개의 화합물 라이브러리의 후보 물질을 이용하여 자가포식 활성을 증가시키는 물질을 (그림 1) 자가포식 증진 물질(MSL)의 세포내 작용과 대사질환 개선 흐름도 스크리닝했다.

연구팀은 후보 물질 중 하나인 MSL이 기존에 알려진 자가포식 증진제와 다르게 mTOR (mamalian target of rapamycin)을 조절하지 않는 상태에서 칼시뉴린을 활성화 하고, 활성된 칼시뉴린이 자가포식 주요조절 인자인 TFEB의 활성을 이끄는 것을 밝혀냈다.

이렇게 MSL 물질로 유도된 자가포식으로 인해 세포내에 쌓인 지방이 감소되고, 비정상적인 미토콘드리아가 효과적으로 제거된다는 내용도 밝혀냈다. 더해 연구팀은 칼시뉴린의 활성이 염증반응 개선에도 도움을 준다는 사실도 확인했다 (그림 1 참조).

연구팀은 이 물질이 지방 및 비정상적 미토콘드리아를 제거함으로써 당뇨병을 치료 할 수 있는지를 실험용 마우스 모델을 통해 연구한 결과 MSL이 유전적으로 식욕이 증가된 비만 생쥐에서 당뇨병 개선에 효과가 있음을 확인했다.

하지만 고지방식이에 의한 당뇨병 마우스 모델에서는 MSL 이 뚜렷한 당뇨병 개선 효과를 갖지 못했다. 이에 연구팀은 광주과기원 안진희 박사와의 공동 연구를 통하여 MSL 물질의 활성도를 현저히 높인 MSL-7 물질을 합성한 결과, 이는 고지방식이로 발생한 당뇨병 모델에서 부작용 없이 높은 치료효과를 거둘 수 있음을 확인했다 (그림 2 참조).

연구책임을 맡은 이명식 교수는 “자가포식 증진을 통해 당뇨병을 치료할 수 있다는 실마리를 제시했다는 점이 중요하다. 지금까지의 당뇨병 치료제와는 달리 당뇨병의 발생 원인에 바탕을 둔 새로운 개념의 치료 의약품 개발의 방향성이 제시되었다. 새로운 자가포식 증진물질인 MSL은 비만 관련 당뇨질환 치료 약물로 활용 될 가능성이 높다. 앞으로 연구가 더 진행되면 당뇨병 뿐 아니라 자가포식 조절이 중요 발병 기전으로 생각되는 알츠하이머 병 등의 퇴성성 신경질환, 노화 억제 치료 분야에도 자가포식 증진제가 적용될 수 있을 것으로 기대된다”고 말했다.

이명식 교수팀은 지난 2008년, 췌장소도세포에서 자가포식 기능이 떨어졌을 때 인슐린 분비가 저하된다는 논문 발표하여 자가포식과 대사 질환과의 관계를 세계 최초로 보고하였으며, 뇌의 시상하부에서 자가포식 기능이 저하되면 렙틴 저항성이 발생해 식욕조절이 되지 않고 비만하게 된다는 연구결과를 발표했다. 또한 근육과 간에서 자가포식 기능이 떨어지면 ‘Mitokine‘ 이 분비된다는 것을 발견해 학계의 이목을 끌은 바 있다.

이번 연구결과는 ‘대사 증후군 및 당뇨병 치료를 위한 신규 자가포식 증진제 (A novel autophagy enhancer as a therapeutic agent against metabolic syndrome and diabetes)’라는 제목으로 세계적 과학 학술 저널 내이처 자매지인 ‘NATURE COMMUNICATIONS’ 최근호에 게재됐다.

(그림 2) 자가포식 증진제 MSL-7이 고지방식이로 발생한 당뇨병 치료에 활용되는 과정 설명