에스티큐브 "임상서 드라마틱한 효능 자신...소세포폐암 치료 판도 바꿀것" ②

[이데일리 김지완 기자] 에스티큐브(052020)가 넬마스토바트의 적응증 선정과 임상설계 배경에 대해 소상히 밝혔다. 에스티큐브는 넬마스토바트의 임상 1b/2상 적응증으로 소세포폐암을 선정했고, 화학항암제와 병용투여 방식으로 임상을 설계했다. 다음은 박준용 부사장, 최훈 부사장, 정기헌 실장 등과 일문일답.

12일 서울 강남구 영동대로 에스티큐브 본사에서 넬마스토바트의 치료제 물질 개선에 대해 설명 중이다. 최훈 부사장(좌), 박준용 부사장. (사진=김지완 기자)

△ 넬마스토바트의 적응증으로 소세포폐암을 결정한 이유는.

-약 효능과 시장 상황을 동시에 고려했다.

△시장 상황이라면 무엇을 말하나.

-소세포폐암 치료제의 무진행생존기간(PFS) 중앙값이 현재 5.1개월이다. 이전에는 4.5개월이었다. 티쎈트릭(성분명:아테졸리주맙(Atezolizumab))은 단 0.6개월의 PFS를 늘리고 곧장 품목허가를 받았다. 소세포폐암 치료제 시장이 지금 이런 상황이다. 넬마스토바트는 임상 1상에서 소세포폐암 적응증 환자가 총 3명이었다. 3명 중 2명의 PFS를 살펴보면 10.5개월, 6.8개월을 각각 기록했다. 소세포폐암 적응증으로 가면 현재 치료제 경쟁이 타 적응증 대비 낮아, 빠르게 상업화가 가능할 것으로 판단했다.

△나머지 1명의 소세포폐암 환자는 어떻게 됐나.

나머지 한 명은 계속진행(PD)이 됐는데, PD-L1 발현율이 높은 환자였다. 즉, 우리가 타깃하는 환자군이 아니었다.

△구체적으로 설명해달라.

이미 전임상에서부터 BTN1A1 암세포와 PD-L1 암세포는 서로 배타적으로 발현하는 것을 확인했다. 다시 말해, BTN1A1 암세포가 발현되는 환자에게선 PD-L1 암세포가 적었다. 반대로 PD-L1 암세포가 발현되는 환자군에선 BTN1A1 암세포 발현이 드물었다. 실제 임상에서도 PD-L1 암세포 비율이 높은 환자에게서 치료제 효능이 나타나지 않았던 것이다. 예상한 결과다. 넬마스토바트는 BTN1A1 항원과 결합하는 항체 치료제이기 때문이다. 넬마스토바트가 BTN1A1 항원과 상관관계가 높은 것이 임상을 통해 한번 더 확인했다는 의미가 있다.

△BTN1A1과 PD-L1이 상호 배타적인 건, 다른 암종에서도 동일한 것 아닌가. 소세포폐암을 콕 짚은 이유를 설명해달라.

-소세포폐암의 특성은 굉장히 빠르게 전이되고 재발 돼, 환자가 단시간 내 사망에 이른다. 무진행생존기간 중앙값이 5.1개월에 불과한 이유다. 아무리 오래 살아도 대부분 1년을 넘기지 못한다.

소세포폐암 환자들의 생존기간이 짧은 이유는 초기 급성장하는 암세포는 화학항암제에 잘 죽는다. 하지만 화학항암제에 저항성을 가진 암은 죽지 않고 버티다, 급격히 세를 불려 나간다. BTN1A1 항원을 가진 암세포는 화학항암제 저항성을 갖고 있다. 넬마스토바트가 소세포폐암의 화학항암제 저항성을 가진 암세포를 잘 제거해 줄 것으로 판단했다.

△BTN1A1이 소세포폐암에서 화학항암제 저항성을 가진 암세포와 연관된 증거는.

-바이오마커를 통해서 확인했다. 소세포폐암의 대부분을 차지하는(도미넌트한) 암세포는 화학항암제 저항성을 가졌다. 이들 암세포엔 얍(Yab) 이라는 바이오마커가 있다는 것을 물질연구를 통해 확인했다. 반면, 화학항암제에 반응하는 암세포엔 얍이 없다.

정리하자면, 소세포폐암에 얍이라는 바이오마커를 가진 암세포에 BTN1A1 항원이 있고, 넬마스토바트는 이 암세포를 살상한다. 추측에 의해서 소세포폐암을 적응증으로 택한 게 아니라, 과학적인 데이터, 임상 데이터, 전임상 데이터, 물질연구 등을 종합해 소세포폐암을 적응증으로 골랐다는 점을 강조하고 싶다.

△ 소세포폐암 시장의 치료법도 적응증을 선정하는 데 고려됐나.

-당연하다. 소세포폐암의 표준치료법을 보면, 화학항암제를 투여하고, 병용으로 티쎈트릭을 투여한다. 아시다시피, 화학항암제는 초기 급성장하는 암에 특화돼 있고, 저항성을 가진 암세포엔 효능이 미미하다. 티쎈트릭도 PD-L1 항원을 가진 암세포를 타깃하는 데, 결국 화학항암제와 타깃이 중첩된다. 화학항암제 저항성을 가지면서 소세포폐암의 지배종으로 있는 BTN1A1 항원(얍 바이오마커를 보유한)을 가진 암세포 살상력이 떨어지는 치료제들이다.

지금 소세포폐암을 보면 화학항암제를 계속 투여해도, 저항성을 가진 암세포는 계속 확산되고 전이되는 상황이다. 넬마스토바트는 이런 상황을 바꿀 수 있다.

△병용투여 효과를 기대할 만한 실험 결과가 있나.

-오가노이드 실험을 했다. 대조군, 화학항암제 투여군, 넬마스토바트 투여군, 화학항암제+넬마스토바트 투여군 등 4개 집단으로 나눠 실험을 한 결과도 동일하게 나왔다. 대조군은 암세포가 계속 성장했다. 화학항암제는 초기에 암세포가 줄어들다가 일정 시간이 지난 후 다시 증가했다. 넬마스토바트 투여군은 초기에 암이 성장하다, 일정 시간이 지나면 암세포가 줄어들기 시작했다. 병용투여군은 초기부터 암세포 성장이 통제됐다.

넬마스토바트가 저항성을 가진 암을 선택적으로 살상하는 것을 추가로 확인했다. 병용투여에선 초기 급성장하는 암세포와, 화학항암제 저항성을 가진 암세포 모두를 잘 살상했다. 병용투여로 임상설계를 한 배경에도 과학적인 근거를 가지고 했다는 것을 강조한다.

△병용투여 임상 전망은.

-화학항암제(탁솔:파클리탁셀)와 넬마스토바트를 병용투여하면 효능이 극대화 될 것으로 기대한다. 매커니즘적으로 병용투여애서 화학항암제가 초기 암세포를 죽이고, 넬마스스토바트가 화학항암제에 저항하는 암세포를 죽일 것이다. 드라미틱한 효능을 자신한다.

3편에서 계속.