티움바이오, 추풍낙엽처럼 떨어져나간 경쟁자들...기술수출 '청신호'

[이데일리 김지완 기자] 티움바이오(321550)가 경쟁사들의 연이은 임상중단에 기술수출 청신호가 켜졌다는 분석이다.

티움바이오 연구소. (제공=티움바이오)

24일 제약·바이오 업계에 따르면, GSK-독일 머크의 ‘M7824’(성분명: 빈트라푸스프알파)는 지난해 비소세포폐암과 담도암 임상 3상 중단을 발표했다. 면역항암제 키트루다와 비교해 효능 차이를 입증하지 못했기 때문이다. 사노피 역시 올해 초 실적발표에서 ‘SAR439459’ 개발 중단 소식을 알렸다. 이들 치료제는 모두 ‘TGF-β’를 타깃으로 하고 있다.

TGF-β는 상피세포와 조혈세포의 성장, 이동, 분화 및 사멸 등을 조절하는 다기능성 사이토카인이다. 정상 세포에선 상피세포 성장을 억제하는 암 억제 물질로써 작용하지만, 암세포에선 암 전이성 진행을 촉진시키는 이중성을 가지고 있다. 암세포에선 TGF-β가 가진 신생 혈관 형성, 세포 침윤 및 전이 등의 기능이 암의 발생과 진행을 돕는 쪽으로 작용한다.

그 결과, 키트루다·옵디보·티센트릭같은 면역항암제도 TGF-β 과발현되는 환자 앞에선 무용지물이다. 이론상 TGF-β만 저해할 수 있다면 키트루다·옵디보 같은 면역항암제 효능이 배가 된다.

TGF-β 핀셋 교정으로 치료제 가치↑

TGF-β 저해제가 실제 면역항암제 효능을 높인다면, 단숨에 키트루다·옵디보 수준의 매출을 낼 수 있다는 계산이 자연스럽게 따라온다. 내로라하는 다국적 제약사들이 TGF-β 저해 약물 개발에 뛰어든 이유다. 키트루다와 옵디보는 지난해 각각 매출 175억달러(23조원), 75억달러(10조원)를 기록했다.

하지만 다국적 제약사들은 모두 TGF-β 저해제 개발에 실패했다. 티움바이오 관계자는 “GSK-독일머크와 사노피의 TGF-β 저해제는 항체로 개발됐다”면서 “항체들이 TGF-β체내 농도를 줄이는 방식”이라고 설명했다. 이어 “그 결과, 정상세포에서 다기능성 사이토카인 역할을 하는 TGF-β 숫자 자체가 감소하면서 면역력이 급감하는 부작용을 초래했다”면서 “면역항암제 효능을 높이기 위한 약물들이, 예상치 못한 방향으로 작동하면서 개발에 실패한 것”이라고 덧붙였다.

빈대 잡으려다 초가삼간 태우는 꼴이다. 항체의약품은 세포 밖에서 작동한다. 항체가 TGF-β와 결합해 소멸하는 과정으로 체내 농도 감소가 나타난다.

티움바이오의 면역항암제 ‘TU2218’은 TGF-β를 타깃으로 하지만, 기전 자체가 다르다. 그는 “TU2218은 TGF-β 내부로 들어가 암세포에서 활성화되는 수용체 신호체계를 불능화시킨다. 체내에서 TGF-β가 그대로 유지되면서 면역 감소가 나타나지 않는다”고 비교했다. TU2218은 경쟁사 약물과 달리 세포 속으로 들어가 핀셋 교정을 한다는 얘기다.

실제 티움바이오는 TU2218과 경쟁 항체의약품 간 면역수치 비교시험을 했다. 총 9명의 임상자를 대상으로 실시한 비교임상에서 TU2218은 인터페론 감마 수치가 급증했다. 반면, TGF-β항체는 인터페론 감마 수치가 급감하는 상반된 결과가 나왔다. 인터페론 감마는 다면 발현성 사이토카인으로 면역 반응의 핵심 조절인자다.

저용량에서도 효과...가치 10배 키워 기술수출

실제 TU2218은 차별화된 임상 성과를 도출하고 있다. TU2218은 현재 미국과 한국에서 임상 1a상을 진행 중이다. 1a상은 TU2218 단독요법으로 6개 코호트로 나눠 실시된다. 각 코호트당 환자 수는 3명으로, 코호트 1에서 6으로 가면서 용량이 점차 높아진다. 현재 코호트 1단계가 끝나고 2단계 환자 등록을 마친 상태다. 15㎎ 저용량을 투여한 코호트1에서 부분관해(PR) 1명이 나왔다. 부분관해는 암 세포가 30% 이상 감소한 환자를 의미한다.

TU2218과 TGF-β항체의 인터페론 감마 수치를 비교한 것이다(왼쪽). 100이 기준값이다. 오른쪽은 TU2218과 저분자 치료제간 인테페론 감마 수치를 비교한 것이다. 두 실험 모두 TU2218은 100이상의 값으 보인다. 인터페론 감마는 선천성 면역 반응 일부로 NK세포·T세포에 의해 생성되며 면역에 중요한 사이토카인이다. (제공=티움바이오)

티움바이오 관계자는 “최저용량에서 부분관해 1명이 나왔다는 사실에 크게 고무돼 있다”면서 “고용량에선 더 나은 결과를 기대케 하는 임상결과다. TU2218이 키트루다·옵디보 등 면역항암제와 병용투여가 최종 목표라는 점에서 향후 객관적반응율(ORR), 생존기간(OS) 등에서 의미있는 결과를 낼 가능성이 높아졌다”고 내다봤다.

TU2218 임상사이트는 미국 1개였지만, 다음달부턴 4개(미국 2개. 한국 2개)로 확장된다. 티움바이오는 올 4분기 TU2218 1a상을 완료하고 1b상에 돌입할 예정이다. 1b상은 MSD(머크) 키트루다와 베이진 티슐리주맙과 병용투여 방식으로 진행된다. 키트루다와 티슐리주맙은 머크와 베이진으로부터 각각 무상지원 받는다.

TU2218은 지난해 8월 미국 식품의약국(FDA)로부터 1/2상을 승인받았다. 티움바이오는 TU2218을 1/2상 동시 승인을 받아, 내년 4분기에 2상에 돌입을 목표로 하고 있다.

티움바이오 관계자는 “현재 많은 다국적 제약사들이 TU2218에 관심을 보이고 있다”면서 “하지만 전임상과 1상의 기술수출 가격이 10배 이상 차이가 나는 만큼, 최소 1b상까진 결과를 확인하려고 한다”고 밝혔다. 이어 “대장암, 담도암 등 치료제가 없고 반응률이 낮은 희귀병 대상 임상을 우선 실시해 FDA 가속승인을 받는 것도 계획하고 있다”고 덧붙였다.